中美法学者PNAS解析侵袭性乳腺癌新靶点

最近，来自美国乔治亚摄政大学、杭州师范大学、南昌大学和法国马赛癌症研究中心等处的研究人员在《PNAS》发表论文称，最早发现的一个致癌基因ErbB2，有一个可有助于乳腺癌增殖的蛋白质伴侣，可作为乳腺癌治疗的一个新靶标。

　　

生物通报道：最近，来自美国乔治亚摄政大学、杭州师范大学、南昌大学和法国马赛癌症研究中心等处的研究人员在《PNAS》发表论文称，最早发现的一个致癌基因ErbB2，有一个可有助于乳腺癌增殖的蛋白质伴侣，可作为乳腺癌治疗的一个靶标。

ErbB2基因，通常被称为HER2，在约25%的乳腺癌患者中高表达。现在，科学家们发现，蛋白质Erbin——被认为是一种抗肿瘤因子，也在这些癌症中高表达，是ErbB2对乳腺癌支持作用所必不可少的。

当科学家在小鼠中干扰这两者之间的相互作用时，能够抑制肿瘤的发展和其到肺部的传播，在这项研究中，该研究小组也在171个主要侵袭性乳腺癌病例中，记录到了这两个因子的高表达。

本文通讯作者、乔治亚摄政大学格鲁吉亚医学院神经科学和再生医学系主任Lin Mei指出，这些研究结果为侵袭性乳腺癌患者指出了一个新的治疗靶标，为那些对赫赛汀（Herceptin）或曲妥单抗（trastuzumab）产生耐药性的患者提供了一种辅助疗法，这两种药物通常被用于治疗ErbB2阳性乳腺癌患者。此外，Mei称，Erbin可能是医生在乳腺组织活检中寻找的一种可诊断生物标志物。

有研究指出，Erbin也在正常乳腺组织中表达，对于侵袭性ErbB2阳性乳腺癌的稳定性和活性至关重要。

当科学家们通过基因治疗技术降低Erbin产量，从而降低其水平，或者利用一种多肽干扰Erbin与ErbB2的相互作用时，乳腺癌的生长和扩散就会大大减少或消除。Mei说：“Erbin是结合ErbB2并使其稳定的一种细胞内分子。如果你把它去除，ErbB2就变得不稳定。”

另一方面，ErbB2通常会延伸到乳腺癌细胞的外部和内部。如赫赛汀这样的药物，通过靶定细胞的突出部分来降解过多水平的致癌基因，这可能是非常有效的，从而使患者高危状态转移到可治愈状态。

Mei说：“但是肿瘤是非常聪明的。”在这种情况下，乳腺癌细胞可能发生变异，因此它们不再有ErbB2外部突出，从而使赫赛汀无处结合。而进入细胞内部可能就更加困难，如果能够靶定细胞内Erbin，有一天就可能会对这些患者产生影响。

Mei说：“Erbin本身可能是一个新靶标：你破坏这种相互作用，它将具有治疗性。其次，当一个患者因为ErbB2胞外域的丢失而对赫赛汀产生耐药性时，由于这两者之间的关键互动，这种方法仍然有效。”

下一步工作包括，提纯多肽用于实验室研究，以及高通量筛选以寻找其他现有的小分子，是否可能执行这种重要的干扰。

Mei和他的同事、法国马赛癌症研究中心主任Jean-Paul Borg博士，在2001年发现了Erbin。神经科学家Mei正在寻找调节神经周围保护层的蛋白质，Borg正在寻找癌症相关蛋白。结果证明，Erbin都与这两者有关。当前的国际研究团队还包括来自中国杭州师范大学、南昌大学生命科学学院和南昌大学第一附属医院的科学家们。本文第一作者是杭州师范大学生命和环境科学学院的陶艳梅，陶艳梅博士多年来主要从事神经元和胶质细胞发育及功能方面的研究，发表高水平SCI论文10余篇，其中包括Nature Neuroscience、PNAS、Neuron、Journal of Neuroscience、Molecular and Cellular Biology、Journal of Neurochemistry等。论文有较多的引用次数并被顶级期刊引用。。

美国食品和药物管理局分别在1998年和2006年批准赫赛汀用于治疗表达ErbB2的转移性乳腺癌患者，作为HER2阳性乳腺癌早期阶段的辅助治疗。

（生物通：王英）

延伸阅读：PNAS：乳腺癌和正常组织之间的界线

生物通推荐原文摘要：
Role of Erbin in ErbB2-dependent breast tumor growth
Abstract: ErbB2 (v-erb-b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 2), a receptor tyrosine kinase of the ErbB family, is overexpressed in around 25% of breast cancers. In addition to forming a heterodimer with other ErbB receptors in response to ligand stimulation, ErbB2 can be activated in a ligand-independent manner. We report here that Erbin, an ErbB2-interacting protein that was thought to act as an antitumor factor, is specifically expressed in mammary luminal epithelial cells and facilitates ErbB2-dependent proliferation of breast cancer cells and tumorigenesis in MMTV-neu transgenic mice. Disruption of their interaction decreases ErbB2-dependent proliferation, and deletion of the PDZ domain in Erbin hinders ErbB2-dependent tumor development in MMTV-neu mice. Mechanistically, Erbin forms a complex with ErbB2, promotes its interaction with the chaperon protein HSP90, and thus prevents its degradation. Finally, ErbB2 and Erbin expression correlates in human breast tumor tissues. Together, these observations establish Erbin as an ErbB2 regulator for breast tumor formation and progression.