王红阳院士Hepatology癌症研究新发现

　　

生物通报道  来自第二军医大学附属东方肝胆外科医院、上海同济大学等处的研究人员证实在肝癌形成过程中IL-1β/IRAK-1炎症信号促成了持久的gankyrin激活，这项研究已被在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology（最新影响因子11.19）接受并在线发布。

中国工程院院士王红阳(Hong-yang Wang)教授和第二军医大学的陈瑶(Yao Chen) 博士是这篇论文的共同通讯作者。王红阳院士长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。迄今在Cancer Cell、Nature等有影响的主流期刊发表论文100多篇（延伸阅读：王红阳院士权威期刊癌症研究新发现 ）。

原发性肝癌是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一，全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示，其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症关系密切的恶性肿瘤。在我国，原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史；在欧美及日本，肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。国内外的大量研究均阐明了炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用。

Gankyrin是一个近年来新发现的原癌基因。它所编码的蛋白质由226个氨基酸组成，包含7个锚蛋白（ankyrin）重复序列,是26S蛋白酶体的一个组份。Gankyrin能与Rb、p53、MDM2、RhoGDI等多个信号通路中的重要分子相互作用，在细胞转化、凋亡以及周期调控等多种生物学事件中发挥重要作用。目前已发表的文献显示了Gankyrin与肝癌、肺癌、胰腺癌、食道癌以及结肠癌等的相关性。尽管，现在已经明确证实了Gankyrin大多在肝癌中表达升高，并在肝癌的形成和转移中发挥关键的作用，但对于在肝癌中Gankyrin上调的确切机制却仍不是很清楚。

在这里研究人员开发了一种Gankyrin荧光素酶报告基因，从一系列促炎细胞因子中筛查潜在的Gankyrin调控因子，由此发现了IL-1β是它的一个激活因子。在临床恶变前及恶性肝病样本中，研究人员观察到IL-1β/IRAK-1信号增强伴随着Gankyrin水平提高。Gankyrin和phospho-IRAK-1表达下降是肝癌的良好预后标记物。在二乙基亚硝胺(DEN)大鼠肝癌形成模型中，他们观察到了相似的关联性。来自Gankyrin报告子活性检测、实时PCR或immunoblot的结果，进一步证实IL-1β/IRAK-1促炎信号上调了Gankyrin。

此外，研究人员还构建了一系列的Gankyrin截短报告基因，并采用电泳迁移位移试验（EMSA）和染色质免疫沉淀(ChIP)分析了Gankyrin启动子特性。分析结果表明，Gankyrin的核心启动子包含有NF-Y家族成员的结合位点，其可以招募组蛋白乙酰转移酶(HAT)辅激活子p300或CBP来促进Gankyrin转录。与之相反，降低NF-Y、p300或CBP则可抑制Gankyrin表达。IL-1β刺激引起了后续的IRAK-1、JNK和p300磷酸化，促进了p300/CBP/NF-Y复合物招募至Gankyrin启动子。抑制phospho-JNK可破坏L-1β/IRAK-1信号介导的Gankyrin上调。

这些研究结果证实，IL-1β/IRAK-1信号通过JNK和NF-Y/p300/CBP复合物促进了Gankyrin表达，由此从全新的角度认识了炎症促进肝癌形成的机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Interleukin-1β/IRAK-1 inflammatory signaling contributes to persistent gankyrin activation during hepatocarcinogenesis

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a prototype of inflammation-associated cancer. Oncoprotein Gankyrin, mostly increases in HCC, plays a critical role in HCC development and metastasis. However, the exact mechanism of Gankyrin upregulation in HCC remains unclear. A Gankyrin luciferase reporter was developed to screen potential regulator for Gankyrin from a list of pro-inflammatory cytokines, and IL-1β was found as one of its activators. In clinical pre-malignant and malignant liver diseases samples, enhanced IL-1β/IRAK-1 signaling accompanied by increased Gankyrin was observed……

作者简介：

王红阳

中国工程院院士、发展中国家科学院（TWAS，原称第三世界科学院）院士，教育部长江"特聘教授"
。
长期从事恶性肿瘤的基础与临床研究，对肿瘤发生发展的分子病理机制和细胞信号转导有重要建树。1997年回国，在分子诊断方面，筛选和研发了新的肝癌诊断标志物及血清检测单克隆抗体，获国内外发明专利；回国后已克隆多个新的肝癌相关基因并阐明了功能；首次发现新的抑制性受体对肝癌细胞生长、凋亡的调控机制和癌基因P28在肝癌的异常信号通路，为肝癌防治提供了新的靶标；分离和鉴定新的酪氨酸磷酸酶3种，提出了新的酶分类方法，得到国际同行公认；发现了受体型磷酸酶PCP-2调控β-catenin介导的肿瘤信号通路，首次阐明Wnt通路中酪氨酸磷酸酶调控的重要作用与作用机理，对酶学研究做出了贡献；克隆了新的抑制性受体家族，与同行合作提出了抑制性受体负调控机制不仅在血液系统，同时也在生物体内多器官存在的新概念。

在Cancer Cell、J.E.M.、Gastroenterology（USA）、Hepatology、Cancer Res.、Nature 和Oncogene等有影响的主流期刊发表论文100多篇，总影响因子650；近五年申报发明专利28项，已获授权10项（国际专利1项）。以第一完成人获国家自然科学二等奖（2006）、何梁何利科技进步奖（2004）、上海医学科技一等奖（2003、2008）和上海市科技进步二等奖（2003）等7项，获2010年爱茉莉太平洋女科学家奖（韩国）、2009年度海内外最具影响力“中国妇女时代人物”、首届五洲女子科技奖、科学中国人（2007）年度人物奖、全国三八红旗手标兵、总后勤部“科技金星”、上海市“十大科技精英”和上海市“优秀学科带头人”等称号。担任国家自然科学基金委员会医学科学部主任、中国工程院医药卫生学部常委会委员、“癌基因及相关基因”国家重点实验室主任、全国生物化学与分子生物学学会副理事长、全军医学科技委员会副主任委员、全军生化专业委员会主任委员。