miRStar™ Cancer Focus microRNA PCR芯片助力癌症及其他重大疾病研究[新品推荐]

microRNA (miRNAs)是一类非编码小RNA分子，它们可以通过降解靶mRNA或抑制其翻译来调节靶基因的表达 [1]。目前，已经有数千个人类miRNA分子被发现，但是其中只有一部分被证实具有生物学功能，可以调节靶基因表达。这些具有生物学功能的miRNA已被报道与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、自身免疫疾病等人类重大疾病相关。而且，很多重要的miRNA在不同的疾病中都发挥重要的作用，这为miRNA的临床科学研究开拓了视野，并成为近年来的重要研究热点。为助力学者的研究，Arraystar最新发布了miRStar™ Cancer Focus microRNA PCR芯片，可精确检测184个与癌症以及其它人类重大疾病相关的重要miRNA。所有miRNA严格筛选自大量标志性权威文献，不但便于研究者方便快捷的聚焦于与癌症关系最密切的miRNA分子，同时检测这些重要的miRNA在其他重大疾病中的作用。这些miRNA详细信息请参看：http://www.arraystar.com/Products/product_main.asp?ID=321

microRNA与癌症

不仅miRNA的异常表达与肿瘤有着密切联系，miRNA作为原癌基因或抑癌基因，还在肿瘤形成、发展以及迁移等过程中发挥着关键的作用[2]。

图一 与肿瘤形成和发展相关的microRNA [3]。

肿瘤发生和生长

细胞增殖，分化和凋亡的失调是肿瘤形成和发展过程中的主要特征。MiRNA可以调节这些细胞学过程，并且影响相关的信号通路，从而在肿瘤形成过程中发挥着重要的作用。MiR-15和miR-16在凋亡和细胞周期调控中扮演着重要的角色。MiR-15a和miR16-1可以通过转录后调控抑制抗凋亡基因BCL2的表达，而它们的基因位点在半数以上的B细胞慢性淋巴细胞白血病和晚期前列腺癌中发生缺失， 从而导致BCL2在B细胞慢性淋巴细胞白血病和前列腺癌中的高表达。miR-15a和miR-16-1还可以调控其它一些与程序性细胞死亡通路和细胞周期检验点相关的基因，如：CCND1和WNT3A等。这些基因可以促进细胞生存，增殖和侵袭，进而提高细胞的成瘤性。

在正常生理状况下，miRNA的表达受到精密的调控，并且经常参与调节细胞周期平衡的信号反馈环路。miR-34a家族就是一个典型的范例。MiR-34a是神经母细胞瘤中的一个潜在的抑癌基因，并且在胰腺癌，结肠癌，卵巢癌和肺癌中低表达。DNA损伤和肿瘤胁迫(oncogenic stress) 通过P53依赖的方式诱导MiR-34a和miR-34b/c的表达。在正常的人类成纤维细胞中过表达miR-34a或miR-34b/c会导致细胞生长抑制，这可能是由miR-34a介导的MYCN表达下调引起的。此外，miR-34a可以通过SIRT1间接地控制p53蛋白的活性。通过miR-34对SIRT1的抑制，可以引起p53蛋白的乙酰化水平升高，以及p21和PUMA的表达上调。

Let-7家族在非脊椎和脊椎动物中高度保守，许多Let-7家族成员定位于肿瘤中经常发生缺失或改变的区域，这表明它们可能作为抑癌基因发挥作用。Let-7家族在肺癌，结肠癌和白血病中低表达。它们可以通过间接的方式抑制包括RAS和HMGA2在内的原癌基因，从而发挥抑癌作用。Let-7的直接靶点还包括CDC25a，CDK6和CCND等与细胞周期调控相关的基因。此外，还有研究表明Let-7a通过下调E2F2和周期蛋白D2在前列腺癌中发挥抑癌基因的作用 [3]。

血管生成

在肿瘤发展过程中，血管新生活性表型的转化是一个关键步骤。当生长中的肿瘤超过了仅靠氧和养料的扩散可以维持的最大体积，这种转换就被激活。低氧浓度诱导癌细胞过表达缺氧诱导因子1(HIF-1)。这个转录因子可以结合位于靶基因上游的低氧应答原件（HREs），从而激活大量低氧应答基因，例如：促血管生成生长因子，血管内皮生长因子（VEGF）。

可以影响血管生成的miRNA被称为“angiomiRs”，它们可以控制和促进血管生成。在这些miRNA中，miR-126在内皮细胞中高表达，并且可以在各个层面参与内皮细胞的生物学调控，包括：细胞迁移，细胞骨架的再组织，毛细血管网络稳定，以及细胞生存等。MiR-126通过直接抑制VEGF通路的负调控因子发挥作用，这些负调控因子包括：SPRED1蛋白以及磷脂酰肌醇-3激酶调节亚基2(PIK3R2/p85-beta)。

被myc激活的miR-17-92基因簇是最早一批与肿瘤血管生成建立联系的miRNA。MiR-17-92基因簇是一个典型的多顺反子miRNA簇，可以编码miR-17，miR-18a，miR-19a/b，miR-20a和miR-92a，这些miRNA在多种肿瘤中高表达。在通过myc诱导建立的肿瘤细胞系中，过表达miR-17-92基因簇可以通过旁分泌机制促进血管生成。这种促血管生成功能是通过miR-18和miR-19介导的抗血管生成因子TSP-1和结缔组织生长因子（CTGF）表达下调引起的。

此外， miR-16，miR-15b，miR-20a和miR-20b可以直接抑制VEGF，缺氧导致这些miRNA的下调，进而导致VEGF在缺氧状况下的高表达，促进血管生成 [3]。

 
图二 与血管生成相关的miRNA [4]。

肿瘤迁移

肿瘤迁移是一个复杂，多步骤的过程，包括：细胞迁移，组织侵袭，血管内渗，通过血管和淋巴系统的转运，在新位置起始的细胞增殖等。通过调控肿瘤迁移中关键蛋白表达以及多个信号通路，癌症相关的miRNA发挥着抗肿瘤迁移或促肿瘤迁移的作用。与肿瘤迁移调控相关的miRNA中，MiR-10b是最重要，最具争议性的之一。它在转移性的乳腺癌细胞中高表达，促进细胞迁移和侵袭。MiR-10b可以被促迁移因子Twist1激活，并在Twist1诱导的上皮-间质转化过程中发挥着不可或缺的作用。HoxD10是miR-10b的靶基因，它的下调导致包括RHOC在内的促迁移产物的表达。MiR-21参与了肿瘤迁移过程中的多个步骤。MiR-21通过同时抑制多个抑癌基因发挥其生物功能，这些抑癌基因包括程序性细胞死亡蛋白4（PDCD4），mapsin和PTEN。此外，它还可以通过间接控制MMP抑制剂RECK来调节金属蛋白酶（MMPa）的表达。MMPa的表达与许多常见癌症的预后相关。

肿瘤迁移初期是以细胞-细胞和细胞-基质接触的丧失，以及从集体浸润模式到分离的、散播的细胞迁移方式的转化为特征。这个过程被称为上皮-间质转化（EMT），在此过程中上皮细胞获得成纤维细胞样的形态。转化生长因子-（TGF）或蛋白酪氨酸磷酸酶Pez可以诱导细胞的EMT，在这些细胞中MiR-200家族（miR-200a, miR-200b, miR-200c, miR-141和 miR-429）和miR-205的表达发生下调。MiR-205和miR-200家族成员在肿瘤中的表达缺失，是由ZEB转录因子家族的抑制子活性引起的，这些转录因子可以调节EMT相关的基因，包括：上皮（E）-钙粘素，黏蛋白，紧密连接蛋白ZO3，连接蛋白26和斑菲素蛋白2。参与细胞干性维持的miRNA也与肿瘤迁移表型相关。一个著名的例子是MiR-101，它在细胞干性维持和肿瘤迁移过程中发挥着双重作用。EZH2是属于polycomb蛋白家族的一个表观遗传调控因子，在胚胎干细胞调控中发挥着重要的作用。MiR-101可以直接抑制EZH2，从而调节肿瘤细胞的增殖，影响细胞迁移和侵袭能力。

另一个例子是miR-221和miR-222基因簇，它们有着相同的种子序列。MiR-221和miR-222在内皮细胞中的表达缺失引起KIT蛋白的上调，从而促进增细胞殖和血管生成。而它们在肿瘤细胞中的上调，可以抑制周期蛋白依赖的激酶抑制剂p27，促进肿瘤细胞的增殖和迁移。

图三 肿瘤迁移中由miRNA介导的信号通路[4]。

microRNA与乳腺癌

图四 在乳腺癌形成和生长过程中发挥关键作用的miRNA和相应的靶基因 [5]。

图五 在乳腺癌迁移过程中发挥关键作用的miRNA和相应靶基因 [5]。

microRNA和肺癌

图六 与肺癌相关的miRNA，以及相应的靶基因 [5]。

microRNA和结肠癌

图七 与结肠癌相关的miRNA，以及相应的靶基因[5]。

microRNA与胃癌

表一 在胃癌中异常表达的miRNA (miRNAs in Gastric Cancer)。

microRNA与肝细胞癌 

 
表二 在肝细胞癌中的异常表达的miRNA [6]。

microRNA与其它疾病

除了癌症以外，miRNA还与多种人类疾病相关，其中包括：心血管疾病，神经退行性疾病，自身免疫病和骨骼肌疾病等。

microRNA与心血管疾病

血管系统的平衡依赖于内皮细胞的功能，以及毛细血管再生，血管生成，血管退化等生理过程的协同调控。近期的研究表明：miRNA在心脏功能调控方面发挥着重要的作用，并且与包括心肌肥大，缺血性心脏病在内的多种心血管疾病相关。

 
图八 与心肌肥大相关的miRNA及相应的靶基因[5]。

 
图九 与缺血性心脏病相关的miRNA及相应的靶基因[5]。

miRNA与神经退行性疾病

阿尔茨海默氏症, 额颞叶痴呆, 帕金森氏症，以及其它一些神经退行性紊乱是影响人类健康的重大问题。越来越多的证据表明：miRNA在神经退行性疾病中扮演着重要的角色 [7]。

表三 在神经退行性疾病中异常表达的miRNA. AD: 阿尔茨海默氏症;  FTD: 额颞叶痴呆; PD:帕金森氏症; HD: 亨廷顿症；ALS: 肌萎缩性侧索硬化症；SCA1:脊髓小脑性共济失调1型疾病 [7]。

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参考文献
1. Kloosterman, W.P. and R.H. Plasterk, The diverse functions of microRNAs in animal development and disease. Dev Cell, 2006. 11(4): p. 441-50.
2. Iorio, M.V. and C.M. Croce, microRNA involvement in human cancer. Carcinogenesis, 2012. 33(6): p. 1126-33.
3. Lovat, F., N. Valeri, and C.M. Croce, MicroRNAs in the pathogenesis of cancer. Semin Oncol, 2011. 38(6): p. 724-33.
4. Nicoloso, M.S., et al., MicroRNAs--the micro steering wheel of tumour metastases. Nat Rev Cancer, 2009. 9(4): p. 293-302.
5. Sayed, D. and M. Abdellatif, MicroRNAs in development and disease. Physiol Rev, 2011. 91(3): p. 827-87.
6. Wu, W.K., et al., MicroRNA dysregulation in gastric cancer: a new player enters the game. Oncogene, 2010. 29(43): p. 5761-71.
7. Huang, S. and X. He, The role of microRNAs in liver cancer progression. Br J Cancer, 2011. 104(2): p. 235-40.
8. Gascon, E. and F.B. Gao, Cause or Effect: Misregulation of microRNA Pathways in Neurodegeneration. Front Neurosci, 2012. 6: p. 48.