Nature：细胞基因治疗再获重要突破

　　

生物通报道  研究人员开发出一种新型的细胞移植方法治疗了模拟一种罕见肺病的小鼠，有一天这种方法或可用来治疗由免疫细胞功能失调引起的这种以及其他的人类肺病（延伸阅读：Science：基因治疗又攻下一城 ）。

辛辛那提儿童医院医学中心的科学家们，在10月1日的《自然》（Nature）杂志上报告了他们的研究结果。在这项研究中，作者们利用巨噬细胞帮助收集并清除了所使用的分子以及来自身体的细胞碎片。

他们培育出了模拟称作为遗传性肺泡蛋白质沉积症(hereditary pulmonary alveolar proteinosis, hPAP)的一种人类疾病的小鼠，将正常或是基因矫正的巨噬细胞移植到小鼠的呼吸道中，均纠正了小鼠的疾病。

论文的资深作者、辛辛那提儿童医院新生儿科学和肺生物学部Bruce Trapnell 博士说：“这些重大的研究结果潜在意义超越了治疗一种罕见的肺病。我们的研究结果为将肺巨噬细胞移植（PMT）作为hPAP患儿的第一种特异疗法提供了支持。”

“研究结果还确定了调控肺泡巨噬细胞数量和表型的机制，”论文的第一作者、辛辛那提儿童医院新生儿科学和肺生物学部Takuji Suzuki博士说。

Suzuki和Trapnell在2008年发现并首次报告了hPAP。在hPAP中，肺泡充满了表面活性物质——肺生成这种物质来降低表面张力，保持肺泡开放状态。hPAP患儿具有CSFR2RA或CSFR2RB突变。这些突变降低了肺泡巨噬细胞清除这些孩子肺部表面活性物质的能力。

表面活性物质累积于肺部，填满肺泡，会造成呼吸困难或呼吸衰竭。对于这些孩子当前唯一的治疗方法就是在全身麻醉情况下完成侵袭性的洗肺程序。尽管这种方法能够起作用，但其效应是暂时的，必须频繁重复操作，给受累患儿造成生活质量问题。

以往的一些研究测试了用骨髓移植(BMT)来治疗hPAP小鼠模型，这涉及重度骨髓抑制，或是利用放疗和/或化疗来破坏现有骨髓。BMT在小鼠中有效，但在人类则会在治疗患者的新骨髓生长和扩增之前导致死亡。

由于研究证实无需来自骨髓的细胞直接再生，定居巨噬细胞可以自我维持，Trapnell和Suzuki想到测试新型巨噬细胞移植疗法。结果表明，自然的健康巨噬细胞和基因矫正巨噬细胞同样能够很好地发挥作用，纠正小鼠的这一疾病。

在小鼠基因Csf2rb丧失表达、模拟hPAP的小鼠中，研究人员利用一种病毒载体将矫正Csf2rb基因传递到取自动物的异常肺泡巨噬细胞中。随后这些基因矫正细胞被直接灌注到小鼠的肺部。

研究人员报告称，这种治疗是安全的，能够被动物良好耐受，并且一次治疗即可纠正这一肺疾病，使得疾病相关生物标记物正常化，至少在一年内降低了疾病特异性死亡率。
尽管这种基因/细胞治疗策略在实验小鼠中非常成功，作者们强调在人类中测试这种疗法之前还需要开展另外的研究和测试。他们仍然必须确定精确的药代动力学。也还需要数据来帮助确定适合的剂量水平和治疗后的疗效持续时间。这些临床前研究目前正在进行中，人类研究计划也正在规划设计中。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pulmonary macrophage transplantation therapy

Bone-marrow transplantation is an effective cell therapy but requires myeloablation, which increases infection risk and mortality. Recent lineage-tracing studies documenting that resident macrophage populations self-maintain independently of haematological progenitors prompted us to consider organ-targeted, cell-specific therapy. Here, using granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) receptor-β-deficient (Csf2rb−/−) mice that develop a myeloid cell disorder identical to hereditary pulmonary alveolar proteinosis (hPAP) in children with CSF2RA or CSF2RB mutations, we show that pulmonary macrophage transplantation (PMT) of either wild-type or Csf2rb-gene-corrected macrophages without myeloablation was safe and well-tolerated and that one administration corrected the lung disease, secondary systemic manifestations and normalized disease-related biomarkers, and prevented disease-specific mortality. PMT-derived alveolar macrophages persisted for at least one year as did therapeutic effects. Our findings identify mechanisms regulating alveolar macrophage population size in health and disease, indicate that GM-CSF is required for phenotypic determination of alveolar macrophages, and support translation of PMT as the first specific therapy for children with hPAP.