Cell：对抗糖尿病、炎症的天然武器

来自Salk研究所和贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的科学家们发现了一种在人类和小鼠脂肪中生成的新分子，其可以预防糖尿病。

　　

生物通报道  自Salk研究所和贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的科学家们发现了一种在人类和小鼠脂肪中生成的新分子，其可以预防糖尿病。

研究人员证实给予2型糖尿病小鼠这类新脂质可以降低它们升高的血糖。此外，该研究小组还发现在糖尿病高风险人群中这种新脂质的水平降低，表明其有可能可以被用作为代谢性疾病的一种新疗法（延伸阅读：Nature:更安全、更有效的糖尿病疗法 ）。研究结果描述在10月9日的《细胞》（Cell）杂志上。

像胆固醇一类的脂质通常与健康不良相关联。然而近年来，研究人员发现并非所有的脂质都对人体有害，比如存在于鱼油中的大受吹捧的ω-3脂肪酸。这种新发现的脂质被称作为脂肪酸羟脂肪酸（fatty acid hydroxy fatty acids,FAHFAs），在糖尿病早期人群中水平较低，在抵抗糖尿病的小鼠体内则水平较高。

论文的资深作者、Salk研究所Clayton肽生物学基础实验室教授的Alan Saghatelian教授说：“基于它们的生物学，我们将FAHFAs添加到了有益脂质的小清单中。这些脂质非常不可思议，它们还可以减少炎症，表明我们有可能为这些分子找到了治疗诸如克罗恩病和类风湿关节炎等炎症性疾病以及糖尿病的机会。”

以往从未在细胞和组织中发现FAHFAs，是因为它们的浓度很低，使得难以被检测到。利用最新的质谱技术，Saghatelian和论文的另一资深作者、贝斯以色列女执事医疗中心医学系副主任Barbara Kahn，在检测Kahn开发出的一种抗糖尿病小鼠模型时发现了FAHFAs。

“我们对这些小鼠进行遗传改造，使得它们的脂肪中具有更多的糖转运蛋白Glut4，我们曾证实当这种转运蛋白低水平时，人们更容易罹患糖尿病，”Kahn说。通过探究这种糖转运蛋白帮助防止糖尿病的机制，该研究小组注意到小鼠体内更多的脂肪酸合成提高了胰岛素活性，因此使得小鼠不太可能形成糖尿病。该研究小组合作找出了相关的脂质。

Saghatelian 说：“在正常小鼠和这些抗糖尿病小鼠之间许多其他的脂质基本上相同，我们看到在抗糖尿病小鼠中这些FAHFA脂质提高了16倍，这很明显是一个很大的改变。此后，我们利用质谱结合化学合成阐明了它们的结构。实际上我们利用这些技术揭示出了一种全新的分子。”

在确定FAHFAs是一种在正常小鼠和抗糖尿病小鼠之间存在差异的脂质后，他们发现了另一些重要的东西：当小鼠吃下FAHFAs时，血糖水平下降，胰岛素水平上升，表明了FAHFAs的潜在治疗价值。

为了确定FAHFAs是否也与人类相关，该研究小组在胰岛素抵抗（往往是糖尿病的前兆）人群中检测了FAHFA水平，发现他们的脂肪和血液中FAHFA水平较低，表明FAHFA水平发生改变有可能促成了糖尿病。

Kahn说：“这些脂质的水平增高似乎与小鼠和人类积极的结果相关。我们证实这些脂质通过多种机制起作用。当血糖升高时，例如在餐后，这些脂质迅速刺激了一种激素分泌，该激素向胰腺发送了分泌胰岛素的信号。此外，这些新型脂质还直接促进了细胞糖摄入，减少了脂肪组织和全身的炎症反应。”

研究人员说，这些效应组合起来使得这类脂质具有巨大的治疗潜力。除在广泛的蔬菜、水果和其他事物中以低水平存在，不同于其他的已知有益脂质，FAHFAs可在体内生成并分解。利用一些信号来靶向生成或分解这类脂质的信号通路，有可能能够控制FAHFA水平。

在这篇新论文中，该研究小组还确定了FAHFAs的结合细胞受体GPR120，其控制了吸收到脂肪细胞中的葡萄糖量。该研究小组认为，提高机体的FAHFAs水平也可能是激活GPR120来治疗或预防糖尿病的一条途径。

Saghatelian 说：“这项研究工作表明了，FAHFA水平改变是从前未知的一种糖尿病新机制。我们希望这项工作能够指出一些新疗法，来改善机体自身管理血糖的方式。”

“由于我们可以在某人形成糖尿病之前检测到血液中FAHFA呈低水平，这些脂质可以作为糖尿病风险的一种早期标志物。我们想测试看看在糖尿病形成之前恢复这些脂质是否有可能能够减低风险或是防止糖尿病。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Discovery of a Class of Endogenous Mammalian Lipids with Anti-Diabetic and Anti-inflammatory Effects

Increased adipose tissue lipogenesis is associated with enhanced insulin sensitivity. Mice overexpressing the Glut4 glucose transporter in adipocytes have elevated lipogenesis and increased glucose tolerance despite being obese with elevated circulating fatty acids. Lipidomic analysis of adipose tissue revealed the existence of branched fatty acid esters of hydroxy fatty acids (FAHFAs) that were elevated 16- to 18-fold in these mice. FAHFA isomers differ by the branched ester position on the hydroxy fatty acid (e.g., palmitic-acid-9-hydroxy-stearic-acid, 9-PAHSA). PAHSAs are synthesized in vivo and regulated by fasting and high-fat feeding. PAHSA levels correlate highly with insulin sensitivity and are reduced in adipose tissue and serum of insulin-resistant humans. PAHSA administration in mice lowers ambient glycemia and improves glucose tolerance while stimulating GLP-1 and insulin secretion. PAHSAs also reduce adipose tissue inflammation. In adipocytes, PAHSAs signal through GPR120 to enhance insulin-stimulated glucose uptake. Thus, FAHFAs are endogenous lipids with the potential to treat type 2 diabetes.