Nature解答转录争议，RNA聚合酶修复DNA

　　

生物通报道：紫外线和其他环境因素不多对我们的DNA造成破坏，可以说我们的健康在很大程度上依赖于细胞发现和修复DNA损伤的能力。纽约大学医学院的一项新研究展示，RNA聚合酶负责在基因组中搜寻DNA损伤，并招募盟友对其进行修复。这一机制能够有效减少突变，帮助人体控制癌症和其他疾病。这项研究由Evgeny Nudler教授领导，文章发表在一月八日的Nature杂志上。

人们一直知道，RNA聚合酶能够在双链DNA上滑动，根据DNA 模板合成RNA分子。这样的RNA链包含蛋白合成所需的所有信息。当RNA聚合酶遭遇DNA损伤时会停下脚步，这时由于酶占据了损伤位点，其他修复蛋白很难接近。

研究人员发现，UvrD解旋酶可以起到引擎的作用，反向拉动RNA聚合酶，暴露出DNA的损伤位点以便进行修复。这一发现为生物界（丛细菌到人）广泛采用的修复机制提供了重要启示，Dr. Nudler说。“DNA修复能够减少突变，从而延缓衰老、抑制癌症和许多其他病理学过程，”他说。

尽管研究是在大肠杆菌中进行的，针对的也是特定类型的DNA修复，但Dr. Nudler认为有证据表明，其他细胞修复通路也可能通过同样的机制来识别和解决DNA损伤。DNA修复机制失灵可能导致许多严重的后果，例如，编码人类版UvrD（XPB蛋白）的基因出现遗传缺陷，会引起多种严重的疾病。

举例来说，紫外线引起的损伤无法得到修复，与着色性干皮病（xeroderma pigmentosum）有关。任何日光照射都会严重损害患者的皮肤和眼睛，大大提高患皮肤癌的风险。DNA修复不当还可能导致Cockayne综合症，患儿往往身材矮小，而且会过早老化。另外，毛发硫营养不良（trichothiodystrophy）也与DNA修复机制有关，这种疾病的患者毛发焦枯，发育迟缓而且反复受到感染。

研究人员通过一系列生化和遗传学实验，将UvrD与RNA聚合酶直接联系起来，发现UvrD的活性是DNA修复所必需的。研究显示，UvrD还依赖另一个因子NusA，NusA可以帮助UvrD把RNA聚合酶拉回来。这两种蛋白会招募其他修复蛋白对DNA链进行修复，然后聚合酶才会继续向前移动。

Dr. Nudler介绍到，这项研究为普遍性转录（pervasive transcription）提供了一个有力的解释。普遍性转录是分子生物学中争议最大的话题之一。“可以将其归结为以下问题：为何RNA聚合酶转录绝大部分基因组，而只有很少一部分RNA转录本被证明是有用的？这样的RNA聚合酶活性是否浪费了能量和资源？”

“我们的研究显示，RNA聚合酶的主要作用是在基因组中寻找DNA损伤，”他说。“只有这一分子机器能够持续扫描染色体，发现DNA模板链上的任何异常碱基。” RNA聚合酶的广泛转录是值得的，因为它不仅能识别DNA损伤，还能在其他因子的帮助下让损伤得到修复。

文章不仅为DNA修复机制提供了新的启示，还为人们展示了能够高分辨率定位蛋白互作的新方法。研究显示，将化学交联与质谱结合起来，能够用来分析任何蛋白质的相互作用。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

UvrD facilitates DNA repair by pulling RNA polymerase backwards

UvrD helicase is required for nucleotide excision repair, although its role in this process is not well defined. Here we show that Escherichia coli UvrD binds RNA polymerase during transcription elongation and, using its helicase/translocase activity, forces RNA polymerase to slide backward along DNA. By inducing backtracking, UvrD exposes DNA lesions shielded by blocked RNA polymerase, allowing nucleotide excision repair enzymes to gain access to sites of damage. Our results establish UvrD as a bona fide transcription elongation factor that contributes to genomic integrity by resolving conflicts between transcription and DNA repair complexes. Furthermore, we show that the elongation factor NusA cooperates with UvrD in coupling transcription to DNA repair by promoting backtracking and recruiting nucleotide excision repair enzymes to exposed lesions. Because backtracking is a shared feature of all cellular RNA polymerases, we propose that this mechanism enables RNA polymerases to function as global DNA damage scanners in bacteria and eukaryotes.