Cell子刊封面：揭示脂肪肝发病机制

　　

生物通报道  过量饮酒以及肥胖会导致脂肪在肝脏中累积，引发一种名为脂肪肝（FLD）或称作为脂肪变性的疾病。脂肪肝是西方社会中最普遍的一种疾病，大约30%的成年人受累于这一疾病。更为重要的是，脂肪肝提高了肝衰竭、糖尿病和癌症的风险，当前还没有药物来治疗这种有害健康的疾病。

由西班牙国家癌症研究中心（CNIO）Erwin Wagner领导的研究小组与来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的Johan Auwerx展开协作，发现了一个新型因子：AP-1蛋白与脂肪肝的发病密切相关。这项研究被选为封面故事发表在最新一期（1月7日）的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

                 

AP-1是一种亮氨酸拉链蛋白, 由Jun蛋白家族(Jun, Jun-B, Jun-D)、Fos蛋白家族(Fos, FosB, Fra-1, Fra-2)、ATF蛋白家族(ATF-α, ATF-2, ATF-3)及JDP蛋白家族(JDP-1, JDP-2)组成。亚家族单体以同源或异源二聚体的形式组成AP-1。AP-1在细胞核内,作为第三信使负责细胞核内外的信息传导,介导着正常细胞的生长、发育、分化及凋亡。起初研究人员发现在肥胖小鼠肝脏中Fra-1基因表达减少。为了了解这些蛋白质对于肝脏中脂肪代谢的功能影响，研究人员利用肝脏中AP-1表达增高或减少的转基因小鼠展开了研究。

令人感到的吃惊的是，他们发现在小鼠肝脏中其中的一些基因，如Fra-1或Fra-2表达增高可完全地阻止脂肪累积和脂肪肝。“在人类，不健康的饮食是脂肪肝的主要病因。因此我们采用一种高脂饮食来诱导小鼠形成肥胖和脂肪肝。当我们在肝脏中开启Fra-1时，所有的脂肪消失，其效应是惊人的，”第一作者Sebastian Hasenfuss说。此外，Fra-1也阻止了肥胖小鼠体内的炎症和肝损伤。有趣的是，研究人员发现AP-1组成蛋白c-Fos和JunD则对肝脏中的脂肪代谢则产生相反的效应。

由此，研究人员描述了AP-1对于脂肪代谢的潜在影响机制。不同的AP-1二聚体在转录水平上对PPARγ发挥独特的、相互拮抗的调控作用，控制了肝脏从血流中吸取脂肪。研究小组认为，不同的AP-1蛋白之间丧失平衡是脂肪肝发病的一个重要步骤。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of Steatohepatitis and PPARγ Signaling by Distinct AP-1 Dimers

Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) affects up to 30% of the adult population in Western societies, yet the underlying molecular pathways remain poorly understood. Here, we identify the dimeric Activator Protein 1 as a regulator of NAFLD. Fos-related antigen 1 (Fra-1) and Fos-related antigen 2 (Fra-2) prevent dietary NAFLD by inhibiting prosteatotic PPARγ signaling. Moreover, established NAFLD and the associated liver damage can be efficiently reversed by hepatocyte-specific Fra-1 expression. In contrast, c-Fos promotes PPARγ expression, while c-Jun exerts opposing, dimer-dependent functions. Interestingly, JunD was found to be essential for PPARγ signaling and NAFLD development. This unique antagonistic regulation of PPARγ by distinct AP-1 dimers occurs at the transcriptional level and establishes AP-1 as a link between obesity, hepatic lipid metabolism, and NAFLD.