杰青研究员Cell子刊解析疾病致病新机制

　　

生物通报道：来自中科院遗传与发育研究所等处的研究人员发表了题为“Microcephaly-Associated Protein WDR62 Regulates Neurogenesis through JNK1 in the Developing Neocortex”的文章，探索了WDR62在大脑发育过程中的功能和相关机制，这为深入解析大脑发育及WDR62突变导致小颅畸形症发病的分子机制提供了坚实基础。

这一研究成果公布在Cell Reports杂志上，文章的通讯作者是许执恒研究员，其早年毕业于第二军医大学，2005年入选中国科学院“****”，2007年获得国家杰出青年科学基金。文章第一作者是许执恒实验室的博士研究生徐丹。

小颅畸形症（microcephaly, MCPH）是一种原发性小头畸形，患者个体出生时表现为头围明显减小和智力障碍，而无其他神经生物学异常。脑扫描显示整个脑减小，影响严重的主要为大脑皮质。

之前的研究表明WDR62基因突变与 MCPH和智力低下密切相关。目前WDR62基因突变已被公认是造成MCPH的第二大主因。但是，有关WDR62的大脑发育过程中的功能和作用机制，以及WDR62突变如何导致小颅畸形症的致病机制尚不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现WDR62调控JNK信号通路并位于JNK1上游，WDR62通过调控JNK1（而非JNK2 或 JNK3）的活性参与脑发育过程中神经干细胞发育。敲降WDR62或JNK1的表达可导致非常类似的表型，包括神经干细胞发育的提前分化、神经元谱系建立及神经元迁移异常。表达野生型人类WDR62或JNK1，而非与MCPH相关的WDR62突变体，可以挽救敲降WDR62造成的表型。

研究人员进一步研究表明，WDR62和JNK1通过调控神经干细胞中纺锤体的形成，进而影响神经干细胞的自我更新与对称性分裂。该研究为深入探索大脑发育及WDR62突变导致小颅畸形症发病的分子机制提供了坚实基础，对治疗小颅畸形症亦有指导意义。

2010年，科学家们利用全外显子组(whole-exome)测序，在“WD重复区域-62”  (WDR62)基因上所发生的隐性突变，被发现引起一系列看起来迥然不同的脑异常，包括小头症、巨脑回和小脑发育不良。与其他已知的小头症基因不同的是，WDR62不与中心体结合；它从位置上来讲主要在细胞核中，并且在胚胎神经发生过程中在新皮层中瞬时表达。（生物通：万纹）

原文摘要：
Microcephaly-Associated Protein WDR62 Regulates Neurogenesis through JNK1 in the Developing Neocortex

Mutations of WD40-repeat protein 62 (WDR62) have been identified recently to cause human MCPH (autosomal-recessive primary microcephaly), a neurodevelopmental disorder characterized by decreased brain size. However, the underlying mechanism is unclear. Here, we investigate the function of WDR62 in brain development and the pathological role of WDR62 mutations. We find that WDR62 knockdown leads to premature differentiation of neural progenitor cells (NPCs). The defect can be rescued by wild-type human WDR62, but not by the five MCPH-associated WDR62 mutants. We demonstrate that WDR62 acts upstream of JNK signaling in the control of neurogenesis. Depletion of JNK1 and WDR62 incurs very similar defects including abnormal spindle formation and mitotic division of NPCs as well as premature NPC differentiation during cortical development. Thus, our findings indicate that WDR62 is required for proper neurogenesis via JNK1 and provide an insight into the molecular mechanisms underlying MCPH pathogenesis.

作者简介：
许执恒，博士，研究员，博士生导师

　　1989年获上海第二军医大学医学学士系学位，1999年获美国新泽西Rutgers大学博士学位。1999-2005在美国哥伦比亚大学神经生物学和精神病中心做博士后及高级研究助理。先后获得美国NIH的 Ruth L. Kirschstein National Research Service Award (2002-03)及Rutgers大学Bush Fellowship (1997-1999)和Waksman Fellowship (1993-1997)，2005年中国科学院“****”入选者，2007年国家杰出青年科学基金获得者。

研究方向
　　利用本课题组在信号转导领域的优势，结合不同的模式动物，进行神经和肿瘤生物学研究，争取在阐明不同的重要疾病发生的分子机制方面有所突破。目前，我们的研究重点是JNK，NFқB和AKT信号通路, 这些信号通路与肿瘤、神经发育及神经退行性疾病均密切相关。 有关研究将为疾病的预防和治疗提供理论依据，同时为个体正常发育的分子机理提供新见解。

主要研究内容：
　　1) 用分子、生化和细胞生物学为手段研究不同的蛋白激酶复合体新成员在细胞凋亡信号传导通路中的作用与调节机制，进一步揭示JNK，NFқB和AKT信号传导通路在神经发育和肿瘤及神经退行性疾病病理过程中的意义。
　　2) 通过免疫共沉淀、酵母双杂交和生物信息学手段来研究一组与人类神经退行性疾病相关的基因和蛋白质，如LRRK2。
　　3) 建立和利用模式动物（果蝇和小鼠）研究肿瘤的发病机制和不同器官的分子发育机制。