Science：抵御大麻成瘾的天然卫士

　　

生物通报道：近日，两个INSERM研究团队发现，大脑制造的孕烯醇酮（pregnenolone）是一种天然的防卫机制，能够抵御大麻（cannabis）对动物的有害影响。文章于一月三日发表在Science杂志上。

大麻造成的兴奋效应，主要通过起活性成分THC实现。研究指出，孕烯醇酮能够减弱THC对其受体的刺激。在此基础上，研究团队正在开发首个治疗大麻成瘾的药物。

全世界有超过两千万人对大麻上瘾，其中16至24岁的青年人吸食大麻的比率特别高（达到30%）。而这一人群恰恰对大麻的危害特别敏感。经常吸食大麻会带来许多危害，例如认知障碍和情绪消极。一些对大麻非常依赖的人，还会出现记忆丧失等问题。

大麻中的主要活性成分是THC，它通过神经元中的CB1受体作用于大脑。THC与这些受体结合，会影响它们的正常生理作用，例如调节进食、代谢、认知过程和愉悦感。THC对CB1受体过度刺激，会导致记忆力减弱，情绪消极，逐渐形成对药物的依赖。

多巴胺的释放

开发治疗大麻成瘾的有效手段，已经成为相关领域的首要问题。为此，Pier Vincenzo Piazza和Giovanni Marsicano领导团队，研究了大脑类固醇激素（孕烯醇酮）的潜在作用。

迄今为止，人们一直认为孕烯醇酮只是无活性的前体，用于合成其他类固醇激素（孕酮、雌激素、睾酮等）。而这项研究指出，孕烯醇酮有相当重要的作用，可以保护大脑免受大麻的危害。

研究人员发现，当高剂量的THC激活CB1大麻素受体时，也同时触发了孕烯醇酮的合成。孕烯醇酮能够结合到同一个CB1受体的特殊位点，减弱THC的影响。在大脑中进一步增加该激素的水平，能够抵抗大麻对行为的影响。

研究显示，孕烯醇酮大大减少了THC所引发的多巴胺释放。这一点很重要，因为大麻上瘾就与多巴胺的过度释放有关。

新的治疗途径

研究人员给大鼠施以相等剂量的可卡因、吗啡、尼古丁、酒精和大麻，随后检测一些大脑类固醇的水平（孕烯醇酮、睾酮、allopregnenolone和DHEA等）。他们发现，只有THC能提高大脑中的孕烯醇酮水平，使孕烯醇酮在两小时内增加了3000%。

孕烯醇酮的增加，是缓和THC影响的内源机制。研究显示，阻断孕烯醇酮合成，会增强THC的效果。相反，给大鼠或小鼠施以一定剂量的孕烯醇酮（2-6 mg/kg），能够抵抗THC的有害影响。研究人员指出，孕烯醇酮可以帮助动物恢复正常记忆，缓解其对药物的依赖。

研究人员又对表达人类CB1受体的细胞进行体外实验，证实孕烯醇酮能够中和THC对人类细胞的影响。

“孕烯醇酮本身无法作为治疗药物，这是因为口服吸收差，而且它一旦进入血液就会快速转变为其他类固醇。”Pier Vincenzo Piazza解释道。研究人员正在开发稳定且易吸收的孕烯醇酮衍生物，希望将其作为治疗大麻成瘾的药物。之后他们会对这些衍生物进行临床试验。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Pregnenolone Can Protect the Brain from Cannabis Intoxication

Pregnenolone is considered the inactive precursor of all steroid hormones, and its potential functional effects have been largely uninvestigated. The administration of the main active principle of Cannabis sativa (marijuana), ∆9-tetrahydrocannabinol (THC), substantially increases the synthesis of pregnenolone in the brain via activation of the type-1 cannabinoid (CB1) receptor. Pregnenolone then, acting as a signaling-specific inhibitor of the CB1 receptor, reduces several effects of THC. This negative feedback mediated by pregnenolone reveals a previously unknown paracrine/autocrine loop protecting the brain from CB1 receptor overactivation that could open an unforeseen approach for the treatment of cannabis intoxication and addiction.