精神分裂症的分子水平解释

在12月24日的Nature子刊《Molecular Psychiatry》上发表的一项研究发现，一种重要的细胞维护过程——自噬，在精神分裂症中起作用，为这种疾病的发生提供了分子水平上的解释。通过识别和靶定参与这个过程的蛋白，可能为这种疾病的诊断和治疗，带来新的和更有效的途径。

　　

生物通报道：目前人们对于精神分裂症还了解甚少。在过去几十年里，这种疾病仅仅被认为是一种健康状况，其真正的病因仍不清楚。由于没有精神分裂症的客观性测试，其诊断还主要根据所报道的各种各样的症状。标准的治疗方法——抗精神病药物，药效往往发挥不到一半的时间，就会随时间变得越来越无疗效。

现在，以色列特拉维夫大学赛克勒医学院亚当斯脑研究超级中心主任、Sagol神经科学学院的成员、人类分子遗传学和生物化学系教授Illana Gozes发现，在精神分裂症患者脑部，一种重要的细胞维护过程——称为自噬——是降低的。这项研究成果，发表在12月24日的Nature子刊《Molecular Psychiatry》，进一步推动了我们对精神分裂症的认识，能够为这种疾病带来新的诊断检测和药物疗法的开发。

Gozes教授说：“我们发现，一种新的通路在精神分裂症中起作用。通过识别和靶定已知参与这个通路的蛋白质，我们或许能够以新的和更有效的方法，来诊断和治疗这种疾病。”

特拉维夫大学的研究生Avia Merenlender-Wagner、Anna Malishkevich和Zeev Shemer，墨尔本大学的Brian Dean教授和同事，以色列本古里安大学Negev and Beer Sheva精神病研究中心和心理健康中心的教授Galila Agam、Joseph Levine，共同参与了这项研究。

自噬的清除作用
自噬就像细胞的家政服务一样，清理不必要和不正常的细胞成分。这个过程——细胞膜吞没和消灭杂乱的成分——对于保持细胞健康是至关重要的。但是当自噬作用被阻断时，会导致细胞死亡。一些研究已经试验性地将自噬阻断与阿尔茨海默氏病的脑细胞死亡联系起来。

脑细胞死亡，也发生在精神分裂症患者中，所以Gozes教授和她的同事们开始探寻，是否自噬阻断也参与这种疾病的进程。他们在精神分裂症患者的海马体（学习和记忆的脑区）中发现了beclin 1蛋白水平降低的RNA证据。Beclin1蛋白对于自噬作用的启动极为重要，这种蛋白不足，表明自噬作用在精神分裂症患者中实际上已经被中断。研究人员称，开发提高beclin 1水平的药物和重新开启自噬作用，将为治疗精神分裂症提供一种新的途径。

Gozes教授说：“这所有都跟平衡有关。Beclin 1蛋白的缺乏，可能会导致自噬作用减少，增强细胞死亡。我们的研究表明，使精神分裂症患者中的beclin 1水平正常化，可以恢复平衡，防止脑细胞死亡。”

接下来，研究人员分析了精神分裂症患者血液中的蛋白水平。他们没有发现beclin 1水平的差异，表明这种蛋白缺乏仅局限在海马体部位。但是，研究人员还发现了其它一种蛋白ADNP的水平增加。Gozes教授在患者白血细胞中发现的ADNP蛋白（活性依赖的神经保护蛋白），被证明对大脑形成和功能是必不可少的。以前的研究表明，在精神分裂症患者的大脑中，ADNP也是失调的。

研究人员认为，在beclin 1水平降低和自噬出错时，人体能够提高ADNP的水平，来保护大脑。那么，ADNP有可能作为一种生物标志物，使医生通过一种简单的血液测试来诊断精神分裂症。

一项启发性的成果
为了进一步探讨ADNP在自噬过程中的参与，研究人员在小鼠大脑中进行了一项生化试验。试验表明，ADNP与另一种调节自噬的关键蛋白LC3相互作用——以前的研究预测的一种相互作用。根据新发现的存在于自噬和精神分裂症之间的关联，他们认为，这种相互作用，可能是ADNP保护大脑机制的组成部分。

1999年，Gozes教授发现了ADNP蛋白，并从上面切割了一种蛋白片段NAP。NAP模拟具有保护性能的神经细胞。在后续研究中，Gozes教授帮助研发了候选药物davunetide（NAP）。在II期临床试验中，davunetide（NAP）提高了精神分裂症患者应对日常生活的能力。最近由Gozes教授和Sandra Cardoso博士、Raquel Esteves博士合作进行的一项研究成果表明，NAP提高了培养脑样细胞的自噬作用。当前这项研究进一步证明，NAP促进了ADNP和LC3的相互作用，可能引起了精神分裂症患者中的NAP结果。研究人员希望，NAP将仅仅是他们众多提高精神分裂症的认识和治疗的发现中的第一个。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Autophagy has a key role in the pathophysiology of schizophrenia
Abstract：Autophagy is a process preserving the balance between synthesis, degradation and recycling of cellular components and is therefore essential for neuronal survival and function. Several key proteins govern the autophagy pathway including beclin1 and microtubule associated protein 1 light chain 3 (LC3). Here, we show a brain-specific reduction in beclin1 expression in postmortem hippocampus of schizophrenia patients, not detected in peripheral lymphocytes. This is in contrast with activity-dependent neuroprotective protein (ADNP) and ADNP2, which we have previously found to be deregulated in postmortem hippocampal samples from schizophrenia patients, but that now showed a significantly increased expression in lymphocytes from related patients, similar to increases in the anti-apoptotic, beclin1-interacting, Bcl2. The increase in ADNP was associated with the initial stages of the disease, possibly reflecting a compensatory effect. The increase in ADNP2 might be a consequence of neuroleptic treatment, as seen in rats subjected to clozapine treatment. ADNP haploinsufficiency in mice, which results in age-related neuronal death, cognitive and social dysfunction, exhibited reduced hippocampal beclin1 and increased Bcl2 expression (mimicking schizophrenia and normal human aging). At the protein level, ADNP co-immunoprecipitated with LC3B suggesting a direct association with the autophagy process and paving the path to novel targets for drug design.