Nature子刊：科学家解析钙离子通道的调控

　　生物通报道：Johns Hopkins大学的科学家们，解析了机体中游离钙（存在于骨以外的钙）的调控机制，这一研究可以帮助人们开发新药物，治疗包括帕金森症在内的多种神经学疾病。文章发表在本周的Nature Chemical Biology杂志上。

游离钙离子携带的电信号“对于机体功能非常重要，”文章的资深作者David Yue教授说。那些被称为钙离子通道的大蛋白，是决定钙离子何时进入细胞的看门人。这些位于细胞膜中的通道蛋白，通过开启和关闭对进入细胞的钙离子流进行调控。当适量钙离子进入细胞后，会启动一系列重要的活性，如果这一过程出现问题，就会引发相应疾病。

钙离子通道上结合有两个调节子，分别作为钙离子进入细胞的刹车和加速器。其中钙调蛋白（Calmodulin）阻止钙离子通过，而钙结合蛋白负责加速钙离子的流入。

研究人员对大脑神经细胞膜上的特殊钙离子通道进行研究，分析了钙调蛋白和CaBP4（一种钙结合蛋白）对钙离子通道的控制。

此前人们认为，钙调蛋白和钙结合蛋白在同一个位点与钙离子通道结合，但研究人员发现事实并非如此。他们通过基因工程将钙调蛋白连在钙离子通道上，发现钙结合蛋白也能够结合上来，说明这两种蛋白的结合位点并不相同。

为了进一步研究这些调节子之间的联系，科学家们将不同颜色的标志物连在钙离子通道、钙调蛋白和CaBP4上。如果两个分子连接在一起，颜色就会发生改变。他们通过检测颜色的变化，来解读分子之间的关联。

“我们的实验向人们展示，起调控作用的钙调蛋白和钙结合蛋白，结合在钙离子通道的不同位点，”Yue说。“这一技术可以帮助人们，在活细胞中研究类似大分子的作用机制。”

此外，这项研究还可以帮助人们开发靶标钙离子通道的新药。市面上已经存在一些这样的药物，例如通过靶标血管中的特定钙离子通道，来降低血压的钙离子通道阻断剂。

Yue教授指出，阻断钙离子通道还可以用于其他疾病的治疗。例如有研究显示，大脑中特定部位的钙离子过多，会引发一些包括帕金森症在内的神经退行性疾病。阻断这种钙离子通道，可以帮助人们对抗这一严重的大脑疾病。

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Allostery in Ca2+ channel modulation by calcium-binding proteins

Distinguishing between allostery and competition among modulating ligands is challenging for large target molecules. Out of practical necessity, inferences are often drawn from in vitro assays on target fragments, but such inferences may belie actual mechanisms. One key example of such ambiguity concerns calcium-binding proteins (CaBPs) that tune signaling molecules regulated by calmodulin (CaM). As CaBPs resemble CaM, CaBPs are believed to competitively replace CaM on targets. Yet, brain CaM expression far surpasses that of CaBPs, raising questions as to whether CaBPs can exert appreciable biological actions. Here, we devise a live-cell, holomolecule approach that reveals an allosteric mechanism for calcium channels whose CaM-mediated inactivation is eliminated by CaBP4. Our strategy is to covalently link CaM and/or CaBP to holochannels, enabling live-cell fluorescence resonance energy transfer assays to resolve a cyclical allosteric binding scheme for CaM and CaBP4 to channels, thus explaining how trace CaBPs prevail. This approach may apply generally for discerning allostery in live cells.