Nature子刊：20%的卵巢癌患者具有遗传倾向

在2014年1月22日《Nature Communications》杂志上发表的一项最新研究保守估计，在五名卵巢癌患者中就有一名具有遗传性基因突变，这些突变会增加疾病的风险。

　　

　　　华盛顿大学医学院（圣路易斯）的一项最新研究保守估计，在五名卵巢癌患者中就有一名具有遗传性基因突变，这些突变会增加疾病的风险。
　　　这项研究中的大部分女性，一直都没有意识到卵巢癌的遗传倾向，因为她们没有显示这一点的强大家族病史。
　　　这项研究成果，发表在2014年1月22日《Nature Communications》杂志上，是第一次将一种主要癌症类型中的遗传性突变和后天突变结合起来的大规模分析。研究人员称，该遗传性基因突变本身不太可能引起卵巢癌，但是如果与一位女性一生中所获得的其它遗传变化结合起来，就会在癌症发展中起决定性作用。
　　　调查卵巢癌遗传倾向的早期研究，都集中在已知具有这种疾病家族史的女性。而在目前的研究中，研究人员调查了429名卵巢癌患者，她们似乎为零散发展状态，就是说这些女性没有该疾病的已知家族史。
　　　本文的资深作者是医学院基因组研究所的助理主任、Siteman癌症中心的研究成员丁莉（Li Ding）博士，其早年毕业于复旦大学，是世界著名的基因科学家，她说：“利用先进的基因组分析，我们发现，20%的卵巢癌患者，在已知对遗传性乳腺癌和卵巢癌重要的基因通路中，具有可遗传的突变。这个比例看起来非常高。这告诉我们，需要找到更好的方法来筛查卵巢癌女性，即使她们并没有该疾病的家族史。”
　　　卵巢癌每年影响着大约22,000名女性。其症状是不确定的，包括腹胀、盆腔疼痛和频繁的排尿感。大多数女性直到癌症已经扩散时才被确诊，导致这种疾病的五年生存率仅为43%。

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　　　在这项研究中患有卵巢癌的女性，没有已知的乳腺癌或卵巢癌或罕见癌症综合症的家族史，所有这些都会增加卵巢癌的发展几率。这些女性，年龄从26岁到89岁，有90%是白人。
　　　本文的第一作者Krishna Kanchi，Kimberly Johnson博士和Charles Lu博士，对每位女性的肿瘤及取自皮肤样本的DNA进行了遗传学分析。通过挨个比较遗传序列，他们确定了每个肿瘤样本中的后天突变。此外，通过将患者的DNA样本和557名没患卵巢癌女性的DNA样本（作为对照）进行对比，研究人员发现了遗传性突变。
　　　科学家们总共确定了222个遗传性基因突变，这些突变能够增加卵巢癌的风险。一些突变发生在已知与卵巢癌遗传倾向相关的基因中，例如BRCA1和BRCA2。而其它一些突变则发生在与疾病从来都不相关的基因中。
　　　作为研究的一部分，这些遗传突变涉及主要的遗传变化，大量的蛋白编码序列被截断或缩短，破坏关键蛋白（例如正常控制细胞分裂或DNA错误修复的蛋白）的功能。科学家们也正在努力开发新的实验方法，来验证或排除是否他们发现的其他更小遗传变化也与卵巢癌的发展有关。
　　　丁莉说：“随着越来越多的研究，我们期望找到与遗传性卵巢癌相关的其它突变。因此，20%是一个保守的估计。”
　　　在这项研究中，有20%的卵巢癌患者，在范可尼贫血（Fanconi anemia，一种罕见的遗传性骨髓疾病）相关基因的关键通路中，具有遗传突变。这个通路中的基因参与DNA的修复，与某些癌症（包括乳腺癌和卵巢肿瘤）有关。
　　　研究人员惊讶地发现，37%的卵巢癌患者，在范可尼贫血通路中，具有遗传性突变或后天突变。丁莉说，这个很高的比例表明，该通路在疾病发展中发挥重要的作用。研究表明，在该通路具有遗传性突变的女性，也更容易在年轻时期被诊断为卵巢癌。
　　　许多癌症基因组学，要么集中在遗传性突变，要么集中在一个人一生中获得的后天突变，称为体细胞突变。然而，就像这项研究，涉及同一患者肿瘤和正常样本测序的研究，可以为科学家们提供机会将遗传数据进行整合，以发现遗传突变或体细胞突变是如何配合引起癌症的。
　　　丁莉说：“我们现在能够更全面地了解，一个特定患者的癌症发展途径。虽然还需要更多的研究，但是我们的研究，对于发展更好的卵巢癌筛选策略和改善早期检测，具有重要的意义。”
　　　该论文的第一作者还包括：布朗学校的社会工作助理教授、公共卫生研究所成员和塞特癌症中心的研究成员Kimberly Johnson；基因组研究所的资深科学家Charles Lu；基因组研究所的分析师Krishna Kanchi。（生物通：王英）

原文摘要：
Integrated analysis of germline and somatic variants in ovarian cancer
Abstract: We report the first large-scale exome-wide analysis of the combined germline–somatic landscape in ovarian cancer. Here we analyse germline and somatic alterations in 429 ovarian carcinoma cases and 557 controls. We identify 3,635 high confidence, rare truncation and 22,953 missense variants with predicted functional impact. We find germline truncation variants and large deletions across Fanconi pathway genes in 20% of cases. Enrichment of rare truncations is shown in BRCA1, BRCA2 and PALB2. In addition, we observe germline truncation variants in genes not previously associated with ovarian cancer susceptibility (NF1, MAP3K4, CDKN2B and MLL3). Evidence for loss of heterozygosity was found in 100 and 76% of cases with germline BRCA1 and BRCA2 truncations, respectively. Germline–somatic interaction analysis combined with extensive bioinformatics annotation identifies 222 candidate functional germline truncation and missense variants, including two pathogenic BRCA1 and 1 TP53 deleterious variants. Finally, integrated analyses of germline and somatic variants identify significantly altered pathways, including the Fanconi, MAPK and MLL pathways.