中科院李晓江研究组Cell子刊论述衰老与神经退行性变

　　

生物通报道：人们已经知道，蛋白错误折叠介导的神经退行性疾病与衰老有关。但科学家们还不清楚衰老对神经退行性变的具体影响。

中科院遗传与发育生物学研究所的李晓江研究组，在本期neuron杂志上发表文章，阐述了衰老对17型脊髓小脑共济失调的影响。参与这项研究的还有Emory大学的李世华教授。

17型脊髓小脑共济失调（SCA17）是一种多聚谷氨酰胺病，在这种疾病中发生突变的致病基因负责编码TBP蛋白（TATA box binding protein）。

研究人员建立了一种SCA17小鼠模型，并在不同年龄的小鼠中诱导突变TBP表达。他们发现，与年青小鼠相比，老年小鼠体内聚积的突变TBP更多，疾病症状出现更早，浦肯野细胞（Purkinje cell）的退化也更为剧烈。文章指出，随着小鼠年龄的增长， Hsc70和分子伴侣活性逐渐减少，这一现象与突变TBP的聚积有关。

研究显示，发生突变的TBP与XBP1s互作减弱，导致MANF（mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor）的转录减少，而浦肯野细胞富含MANF。研究人员发现，Hsc70的表达可以改善TBP-XBP1s相互作用和MANF的转录。而MANF的过表达可以通过蛋白激酶C信号传导，减轻小鼠模型的浦肯野细胞退化。

文章总结道，衰老会导致伴侣蛋白活性减弱，影响多聚谷氨酰胺蛋白功能，而这样的功能对于某些神经元的生存非常重要。

李晓江研究员简介：

1982年，江西医学院医学专业学士；1986年，苏州医学院药理学硕士；1991年，美国Oregon Health Science University 药理学博士；1991-1995年，美国Johns Hopkins University 神经学科博士后；1995-1996年，美国Johns Hopkins University精神病学系助理教授；1996-2001年， 美国Emory大学人类遗传学系助理教授; 2001年, 美国Emory大学人类遗传学系终身副教授; 2005年起, 美国Emory大学人类遗传学系终身教授; 2007年起，美国Emory大学Distinguished Professor of Human Genetics (杰出讲席教授)； 2008年起任教育部长江讲座教授 （华中科技大学）；2010年入选中组部“****”（中科院遗传发育所）。 李晓江博士还兼任华中科技大学，中南大学与苏州大学的客座教授。

主要研究方向有：

1．遗传性神经退行性疾病的病理机制研究。

2．细胞内转运与早期神经系统的发育。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Age-Dependent Decrease in Chaperone Activity Impairs MANF Expression, Leading to Purkinje Cell Degeneration in Inducible SCA17 Mice

Although protein-misfolding-mediated neurodegenerative diseases have been linked to aging, how aging contributes to selective neurodegeneration remains unclear. We established spinocerebellar ataxia 17 (SCA17) knockin mice that inducibly express one copy of mutant TATA box binding protein (TBP) at different ages by tamoxifen-mediated Cre recombination. We find that more mutant TBP accumulates in older mouse and that this accumulation correlates with age-related decreases in Hsc70 and chaperone activity. Consistently, older SCA17 mice experienced earlier neurological symptom onset and more severe Purkinje cell degeneration. Mutant TBP shows decreased association with XBP1s, resulting in the reduced transcription of mesencephalic astrocyte-derived neurotrophic factor (MANF), which is enriched in Purkinje cells. Expression of Hsc70 improves the TBP-XBP1s interaction and MANF transcription, and overexpression of MANF ameliorates mutant TBP-mediated Purkinje cell degeneration via protein kinase C (PKC)-dependent signaling. These findings suggest that the age-related decline in chaperone activity affects polyglutamine protein function that is important for the viability of specific types of neurons.