Cell子刊：阻断重要受体的神经毒性

　　

生物通报道：冷泉港实验室CSHL的结构生物学家和Emory大学的研究人员对大脑中的重要受体进行了研究，他们获得的关键结构将帮助人们开发针对这种受体的新药物。该文章于一月二十二日发表在Cell旗下的Neuron杂志上。

NMDA（N-methyl D-aspartate）受体出现在许多神经细胞的表面，它们参与了大脑基础功能所必需的信号传递，例如学习和记忆形成。这些受体的功能紊乱与多种疾病有关，包括抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症、帕金森症以及中风造成的大脑损伤。

在正常情况下，NMDA受体由谷氨酸激活。在大脑中，谷氨酸是兴奋性细胞通讯最常见的神经递质。但NMDA受体的过度活化会导致神经细胞毒性。为此，药物研发人员一直在寻找能选择性阻断（或拮抗）NMDA受体的化合物，同时他们也希望能够避免影响大脑中的其他谷氨酸受体。此前，人们还没有在分子水平上理解化合物与NMDA受体的结合机制，这大大限制了相关药物的开发工作。

CSHL的副教授Hiro Furukawa与其同事，一直在复杂的NMDA受体蛋白中逐步解析各种亚基的精确结构，分析不同受体形态与其功能有何联系。由于这种蛋白的各种亚基拥有不同的生物学作用，只有特异性地靶标它们才能获得理想的效果。

Furukawa的研究团队使用X晶体衍射技术，在NMDA受体结合不同化合物（或拮抗剂）时，对该蛋白的多个关键结构域进行了分析。他们在Neuron杂志上首先发表了两种亚基（GluN1和GluN2A）与四种拮抗剂结合时的晶体结构。

文章详细描述了靶标GluN1-和 GluN2-的拮抗剂，如何结合到GluN1/GluN2A NMDA受体的配体结合区域LBD。研究显示，不同的拮抗剂与NMDA受体的结合模式不同，它们开启配体结合区域的方式也大相径庭。

Furukawa认为这一信息非常关键：“在此基础上，人们可以开发不同治疗策略的药物，特异性地靶标特定类型的NMDA受体。精确靶标NMDA受体的不同亚型非常重要，可以帮助人们对多种相关疾病和大脑损伤进行治疗。”

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文摘要：

Structural Insights into Competitive Antagonism in NMDA Receptors

There has been a great level of enthusiasm to downregulate overactive N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors to protect neurons from excitotoxicity. NMDA receptors play pivotal roles in basic brain development and functions as well as in neurological disorders and diseases. However, mechanistic understanding of antagonism in NMDA receptors is limited due to complete lack of antagonist-bound structures for the L-glutamate-binding GluN2 subunits. Here, we report the crystal structures of GluN1/GluN2A NMDA receptor ligand-binding domain (LBD) heterodimers in complex with GluN1- and GluN2-targeting antagonists. The crystal structures reveal that the antagonists, D-()-2-amino-5-phosphonopentanoic acid (D-AP5) and 1-(phenanthrene-2-carbonyl)piperazine-2,3-dicarboxylic acid (PPDA), have discrete binding modes and mechanisms for opening of the bilobed architecture of GluN2A LBD compared to the agonist-bound form. The current study shows distinct ways by which the conformations of NMDA receptor LBDs may be controlled and coupled to receptor inhibition and provides possible strategies to develop therapeutic compounds with higher subtype-specificity.