徐洋教授Cell子刊攻克干细胞难题

　　

生物通报道  来自加州大学圣地亚哥分校的生物学家，与来自中国吉林大学、深圳市儿童医院的科学家们展开合作，发现了一种有效的策略能够阻止人体免疫系统对人类胚胎干细胞衍生的移植物产生排斥——这是限制当前人类干细胞治疗开发的一个主要问题。他们的研究发现还有可能让科学家们更好地了解当肿瘤扩散至全身时它们逃避人体免疫系统的机制。相关论文在线发表在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

研究人员通过开发的一种“人源化”实验室小鼠获得了这一研究成果。这种人源化小鼠具有功能性的人类免疫系统，能够对人类胚胎干细胞衍生的外源细胞启动强有力的免疫排斥。

由于人类胚胎干细胞不同于我们自身的身体细胞，正常功能的人类免疫系统将会对这些外源细胞发动攻击。采用免疫抑制药物来抑制免疫系统是降低这种机体“同种异体免疫反应”的一种方法。

加州大学圣地亚哥分校生物学教授徐洋（Yang Xu）说：“采用器官移植来挽救疾病晚期患者已取得了相当的成果。但就干细胞治疗而言，对那些罹患帕金森病或糖尿病等慢性疾病的患者长期采用免疫抑制药物会导致严重的健康问题。”

研究人员长期以来一直在寻找一种人类免疫相关模型，使得他们能够开发出一些策略安全地植入胚胎干细胞衍生的异体细胞。徐洋说：“问题在于我们只有来自小鼠免疫系统的数据，由于人类和小鼠免疫系统非常的不同，通常无法将这些数据转化至人类。因此，我们决定优化携带着功能性人类免疫系统的人源化小鼠。”

为此，生物学家们取得了免疫缺陷的实验室小鼠，将人类胎儿胸腺组织和来自同一人类供体的胚肝衍生的造血干细胞移植到小鼠体内。“这样在这些小鼠体内重建了能够有效排斥人类胚胎干细胞衍生细胞的正常功能性人类免疫系统，”徐洋说。利用这些“人源化”小鼠模型，生物学家们随后对各种免疫抑制分子进行了单独和组合测试，发现一种组合能够极好地发挥作用，保护人类胚胎干细胞衍生的细胞免于免疫排斥。

这一组合包括一种FDA批准的类风湿关节炎治疗药物CTLA4-lg，和一种已知在肿瘤诱导免疫耐受中起重要作用的蛋白PD-L1。研究人员发现组合这两种分子可使得异体细胞在人源化小鼠中存活，不会触发免疫排斥。

徐洋说：“如果我们在人类胚胎细胞的衍生细胞中表达两种分子，我们就可以保护这些细胞免于异种免疫排斥。如果你只让一种分子表达，则绝对不会产生影响。我们还不知道这些信号通路是如何协同作用来抑制免疫排斥的，但现在我们获得了一种研究它的理想系统。”

他和他的研究人员小组还相信，他们的研究发现以及开发的人源化小鼠模型有可能为开发出一些方法来激起对抗肿瘤的免疫反应提供迫切需要的工具，因为众所周知这些分子在肿瘤逃避人类免疫系统中也发挥了重要作用。

徐洋说：“你正在对付保护肿瘤对抗我们免疫系统的相同信号通路。如果我们能够开发出一些策略来破坏或沉默肿瘤中的这些信号通路，我们或许能够激起对肿瘤的免疫。这一人源化小鼠系统是研究人类肿瘤免疫的一种强大的工具。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An Effective Approach to Prevent Immune Rejection of Human ESC-Derived Allografts

Human embryonic stem cells (hESCs) hold great promise for cell therapy as a source of diverse differentiated cell types. One key bottleneck to realizing such potential is allogenic immune rejection of hESC-derived cells by recipients. Here, we optimized humanized mice (Hu-mice) reconstituted with a functional human immune system that mounts a vigorous rejection of hESCs and their derivatives. We established knockin hESCs that constitutively express CTLA4-Ig and PD-L1 before and after differentiation, denoted CP hESCs. We then demonstrated that allogenic CP hESC-derived teratomas, fibroblasts, and cardiomyocytes are immune protected in Hu-mice, while cells derived from parental hESCs are effectively rejected. Expression of both CTLA4-Ig, which disrupts T cell costimulatory pathways, and PD-L1, which activates T cell inhibitory pathway, is required to confer immune protection, as neither was sufficient on their own. These findings are instrumental for developing a strategy to protect hESC-derived cells from allogenic immune responses without requiring systemic immune suppression.