Nature子刊：表观遗传学修饰与阿尔茨海默症

　　

生物通报道：失忆是阿尔茨海默症AD患者的典型症状，日前科学家们鉴定了导致这些患者失忆的关键蛋白，这项研究发表在一月十九日的Nature Neuroscience杂志上。

神经连接蛋白NLGN1是一种突触后蛋白，存在于中枢系统的兴奋性突触中，控制着兴奋性突触的有效性和大脑的可塑性。此前人们已经发现NLGN1参与了记忆的形成，现在研究者们首次将这种蛋白与阿尔茨海默症患者的失忆联系起来。

在阿尔茨海默症中，β淀粉样蛋白在患者脑部累积，会活化小胶质细胞并引发神经炎症，导致中枢神经系统的突触受损，进而造成记忆丧失。不过，此前人们对其中的机制还并不了解。

研究人员在动物模型中发现，神经炎症会影响NLGN1的表观遗传学修饰，干扰大脑中的突触网络。这样的网络负责记忆的形成和维持，一旦受到破坏就会导致记忆丧失。

研究显示，淀粉样蛋白纤维引起的神经炎症，会在Nlgn1的启动子区域，抑制组蛋白H3的乙酰化并且增强胞嘧啶的甲基化，最终减少NLGN1的表达。

“治疗阿尔茨海默症非常有挑战性，为此人们一直在进行多方面的研究，”克利夫兰诊所的医生Mohamed Naguib说，他是这项研究的领导者。“我们的发现将为人们提供治疗和预防阿尔茨海默症的新途径。”

此前，Naguib的研究团队曾发现，一种被称为MDA7的化合物，能够中止影响NLGN1修饰的神经炎症。他们发现，这一化合物的处理可以在动物模型中，恢复认知能力、记忆和突触的可塑性，这些都是学习和记忆的关键神经学基础。

目前研究人员已经完成了主要的前期工作，包括体外实验、前期临床毒理学和药代动力学研究。他们计划在不久的将来，开展针对MDA7的I期人体试验。

阿尔茨海默症是一种不可逆的致命大脑疾病，会逐渐摧毁患者的记忆和思维能力。目前，在美国约有五百万阿尔茨海默症患者。据预计，由于缺少有效的治疗方式，随着人口的老化，到2050年全球将出现一亿零六百万阿尔茨海默患者。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Epigenetic suppression of neuroligin 1 underlies amyloid-induced memory deficiency

Amyloid-induced microglial activation and neuroinflammation impair central synapses and memory function, although the mechanism remains unclear. Neuroligin 1 (NLGN1), a postsynaptic protein found in central excitatory synapses, governs excitatory synaptic efficacy and plasticity in the brain. Here we found, in rodents, that amyloid fibril–induced neuroinflammation enhanced the interaction between histone deacetylase 2 and methyl-CpG-binding protein 2, leading to suppressed histone H3 acetylation and enhanced cytosine methylation in the Nlgn1 promoter region and decreased NLGN1 expression, underlying amyloid-induced memory deficiency. Manipulation of microglia-associated neuroinflammation modulated the epigenetic modification of the Nlgn1 promoter, hippocampal glutamatergic transmission and memory function. These findings link neuroinflammation, synaptic efficacy and memory, thus providing insight into the pathogenesis of amyloid-associated diseases.