PNAS：利用人源化小鼠研究人免疫系统如何抗疟疾

人类疟疾研究，由于缺乏动物模型而受到限制。在最近的《PNAS》杂志上发表的一项最新研究中，由麻省理工学院的研究人员带领的一个研究团队，制备出一种模拟人类免疫系统很多特性的小鼠模型，能够染上最常见的人类疟原虫。他们利用这种人源化小鼠模型，发现了一种关键的宿主防御机制。

　　

　　　引起疟疾的寄生虫，能够很好地适应它们所传染的不同宿主，因此在小鼠模型中研究这类疾病，未必能完全揭示有效抗击人类疾病的药物开发的信息。
　　　目前，由麻省理工学院（MIT）的研究人员带领的一个研究团队，制备出一种模拟人类免疫系统很多特性的小鼠模型，能够染上最常见的人类疟原虫——称为恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）。研究人员利用这种小鼠模型，发现了一种关键的宿主防御机制，他们认为，这还将带来更多有用的发现。
　　　MIT Koch综合癌症研究所成员、新加坡-MIT联盟科研中心（Singapore-MIT Alliance for Research and Technology，SMART）传染病跨学科研究团队负责人、免疫学教授Jianzhu Chen博士说：“人类疟疾研究，由于缺乏动物模型而受到限制。这项研究，为开始剖析‘宿主人类免疫系统如何与病原体相互作用’铺平了道路。”
　　　这项研究发表在本周的《PNAS》杂志上，Chen和MIT材料科学与工程系（MIT's Department of Materials Science and Engineering，DMSE）的首席研究员Ming Dao是本文的共同通讯作者；卡内基梅隆大学校长Subra Suresh和新加坡南洋理工大学的Peter Preiser教授也参与了这项研究。
　　　恶性疟原虫，是由蚊子携带的寄生虫，通常感染受害者的肝脏和红血细胞。科学家们希望在以前制备的具有人类红血细胞的小鼠模型中研究疟疾，但是这些小鼠的免疫系统也有问题，因此它们不能被用来研究疟疾感染的免疫反应。
　　　在这项新研究中描述的人源化小鼠项目，产生于Suresh在2003年开始的一个跨学科计划，包括来自MIT、新加坡几所机构和法国巴斯德研究所的研究人员，他们研究疟原虫入侵的人类红血细胞的机械生物学，及其对疟疾发病机制的影响。在2007年，Chen、Suresh、Dao和Preiser就建立了合作，通过SMART，制备了人源化的疟疾小鼠模型。
　　　在过去的几年中，Chen及其同事们，已经制备出几种小鼠模型，这些小鼠具有全面免疫反应所必需的人类细胞。为了制备这些细胞，研究人员将人类造血干细胞连同帮助其成熟的细胞因子一起，传递到B和T细胞、自然杀伤（NK）细胞核巨噬细胞中——免疫系统的所有关键部件。这些小鼠模型已被证明对研究其他疾病（例如革登热）也有用处。
　　　为了使小鼠适应疟疾的研究，研究人员在一个星期内，每天都用人类红血细胞注射入小鼠，到时它们25%的红血细胞都是人类红血细胞——这足以使疟原虫引起感染。
天然防御
　　　在这项新研究中，研究人员调查研究了NK细胞和巨噬细胞在疟疾感染前两天中所起的作用。他们发现，消除巨噬细胞，对早期阶段的免疫反应的影响很小。然而，在缺乏NK细胞的小鼠中，寄生虫水平上升了7倍，表明NK细胞是在早期控制感染的关键。
　　　为了进一步研究NK细胞的作用，研究人员将人类NK细胞放置在感染和未感染的红血细胞样本中。NK细胞随机与两种细胞类型相互作用，但是它们能够更长久地紧紧抓住感染细胞，最终杀死它们。
　　　研究人员还发现一种细胞粘附蛋白，称为LFA-1，能够帮助NK细胞结合到红血细胞上。目前，他们正在更详细地研究这个过程，试图找出其它什么分子（包括疟原虫产生的分子），可能参与了这个过程。
　　　Chen及其同事们也希望利用这些小鼠模型，来研究实验疟疾疫苗或药物。在另外一项未来的研究中，他们计划利用来自镰状细胞贫血患者的人类红血细胞，注射入小鼠，以探讨镰刀形红血细胞如何帮助人类幸免于疟疾感染的。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Human natural killer cells control Plasmodium falciparum infection by eliminating infected red blood cells
Abstract：Immunodeficient mouse–human chimeras provide a powerful approach to study host-specific pathogens, such as Plasmodium falciparum that causes human malaria. Supplementation of immunodeficient mice with human RBCs supports infection by human Plasmodium parasites, but these mice lack the human immune system. By combining human RBC supplementation and humanized mice that are optimized for human immune cell reconstitution, we have developed RBC-supplemented, immune cell-optimized humanized (RICH) mice that support multiple cycles of P. falciparum infection. Depletion of human natural killer (NK) cells, but not macrophages, in RICH mice results in a significant increase in parasitemia. Further studies in vitro show that NK cells preferentially interact with infected RBCs (iRBCs), resulting in the activation of NK cells and the elimination of iRBCs in a contact-dependent manner. We show that the adhesion molecule lymphocyte-associated antigen 1 is required for NK cell interaction with and elimination of iRBCs. Development of RICH mice and validation of P. falciparum infection should facilitate the dissection of human immune responses to malaria parasite infection and the evaluation of therapeutics and vaccines.