JACS：华人学者开发出RNA的强大工具

最近在《Journal of the American Chemical Society》杂志上发表的一项最新研究中，北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员，开发出一种新的工具，利用核磁共振光谱法，在原子水平上将RNA的形状和运动可视化。这种强大的技术，能够帮助研究人员更好地理解核酸，有助于开发具有遗传基础的疾病（如癌症）的新药。

　　

　　　张其（音译，Qi Zhang）将自己视为一名战士，在他北卡罗来纳大学（UNC）教堂山分校的实验室中，他利用单个原子测量，对遗传疾病（例如癌症和心脏病）开战。
　　　最近在《美国化学学会杂志》Journal of the American Chemical Society杂志上发表的一项最新研究中，UNC莱恩伯格综合癌症中心的成员、生化和生物物理学助理教授Zhang及其团队成员，揭示了这个最新武器——利用核磁共振光谱法（nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMR）在原子水平上将RNA的形状和运动可视化的强大技术。
　　　Zhang称，他的研究团队，开发出的这种强大工具，使研究人员能够在RNA从百分之几到十分之几秒的时间尺度范围内变化形状时，将其可视化，从而能够帮助研究人员更好地理解核酸，有助于开发治疗具有遗传基础的疾病（如癌症）的新药。
　　　RNA的化学结构非常简单，与DNA的结构非常相似。这种分子可以通过多种途径发生折叠，根据其发挥的作用，显著地改变形状。利用NMR，研究人员可以密切观察这些结构变化，以便于随时间将RNA的成分可视化，这对于设计能够在正确的时刻结合到核酸上的药物，非常的重要。
　　　Zhang说：“我们之所以要在原子水平上，实际上就在于，如果你想设计小分子疗法来抑制一种状态或增强一种功能，每一个单原子与单原子之间的相互作用是重要的。在蛋白质研究工作中也有类似的技术。我们的技术为核酸领域提供了一种非常强大的方法，一个工具，能够研究这个特殊的时间尺度——在毫秒或更慢。”
　　　目前，结构生物学家将RNA理解为一系列的静态数据。利用现有的技术很难检测RNA在执行不同功能时是如何变换形式的，但是RNA分子能够根据它在生物体内发挥的作用，从根本上改变结构。张其将NMR技术引入到这个领域，能够将RNA结构可视化为一个运动中的形状，当执行其任务时，这个形状发生转换。
　　　张说：“结构生物学家为‘RNA在一个特殊时刻做了什么’提供了原子级的深刻理解，但是为了理解‘在整个生物学过程中它是如何执行各种功能的’，你必须着眼于不同结构之间的转换。那就是我们想要做的事情。我们希望看到那些事情。”
　　　随着研究人员认识到RNA在生物学功能中的重要程度，它在生物学和药物开发中的重要性已经在扩大。RNA曾被理解为一个单目标的机器，它读取DNA编码，将其组装成很多蛋白质，构成了细胞世界的主力。
　　　随着人们对遗传学和基因组学认识的增加，研究人员意识到，RNA在生物学中发挥着更大的作用，尤其在像人类这样复杂的物种中。只有约1.5%的人类基因组编码蛋白质。其余的编码RNA。
　　　张其说：“这意味着有大量的RNA为基础的功能——许多我们现在还不知道。”
　　　在细胞内，RNA除了进行蛋白质组装，还能够执行很多的功能，包括作为酶催化生物反应，传递细胞信号，控制哪个基因的表达。在DNA缺失的病毒中，它甚至可以作为一种自身的信息载体。
　　　Zhang说：“我们一直认为，蛋白质是生物学的中心。在过去的十年或二十年里，RNA已经回到‘舞台的中央’。”
　　　而Zhang的这项研究成果，将有助于其他研究人员加深对“RNA在生物学中的作用”的基本认识，对他而言这仍然是一种武器。他的实验室已经利用NMR，辅助产生了癌症、心脏病和其它由RNA错误折叠级联引起的疾病的新疗法。对其他研究人员来说，Zhang希望这种技术能为他们实现目标提供一个强大的工具，无论是战争还是理解。
　　　Zhang说：“他们可以利用这种技术，来研究RNA的基本物理和化学性质。他们可以研究RNA生物学。他们可以利用它来研究原子基础以开发药物。我认为这种技术将是非常强大的。”（生物通：王英）

注：Qi Zhang，男，2001年毕业于复旦大学，获生物化学学士学位；2007年毕业于美国密歇根大学，获生物化学博士学位。2007年至2011年，加州大学洛杉矶分校丛生博士后工作；2011.12至2012年，北卡大学教堂山分校生物化学和生物物理学系访问助理教授；2012年至今，北卡大学教堂山分校莱恩伯格综合癌症中心助理教授。

生物通推荐原文摘要：
Characterizing Slow Chemical Exchange in Nucleic Acids by Carbon CEST and Low Spin-Lock Field R1ρ NMR Spectroscopy
Abstract：Quantitative characterization of dynamic exchange between various conformational states provides essential insights into the molecular basis of many regulatory RNA functions. Here, we present an application of nucleic-acid-optimized carbon chemical exchange saturation transfer (CEST) and low spin-lock field R1ρ relaxation dispersion (RD) NMR experiments in characterizing slow chemical exchange in nucleic acids that is otherwise difficult if not impossible to be quantified by the ZZ-exchange NMR experiment. We demonstrated the application on a 47-nucleotide fluoride riboswitch in the ligand-free state, for which CEST and R1ρ RD profiles of base and sugar carbons revealed slow exchange dynamics involving a sparsely populated (p  10%) and shortly lived (τ  10 ms) NMR “invisible” state. The utility of CEST and low spin-lock field R1ρ RD experiments in studying slow exchange was further validated in characterizing an exchange as slow as 60 s–1.