Nat Comms：引起家族性老年痴呆症的遗传突变机制

在2014年1月6日《自然通讯》（Nature Communications）上发表的一项研究中，美国伦斯勒理工学院的研究人员利用核磁共振，破解了家族性老年痴呆症发展中的一个谜团。他们追踪研究了已知能引起FAD的两个遗传突变——V44M和V44A，并指出这些突变是如何引起与疾病相关的生化变化的

　　

　　　由美国伦斯勒理工学院的研究员王春雨（音译，Chunyu Wang）带领的一项最新研究，破解了家族性老年痴呆症（Familial Alzheimer’s Disease，FAD）发展中的一个谜团，即这种影响一小部分老年痴呆症人群的疾病的遗传突变。在2014年1月6日《自然通讯》（Nature Communications）上发表的这项研究中，Wang及其团队追踪研究了已知能引起FAD的两个遗传突变——V44M和V44A，并指出这些突变是如何引起与疾病相关的生化变化的。(延伸阅读：J Exp Med：大脑细胞活动可调节老年痴呆症蛋白)
　　　FAD的标志是——β-类淀粉样蛋白42肽（一个氨基酸短链）的积累，在大脑中以异乎寻常的高浓度存在。研究人员在健康大脑中发现，β-类淀粉样蛋白42肽（Aβ42）和一个类似的肽——β-类淀粉蛋白40（Aβ40），两者的比例是1：9。而在受FAD影响的大脑中，这个比例更高。这两种肽几乎是完全相同的：Aβ40在长度上，是一连串的40个氨基酸；Aβ42在长度上是42个氨基酸。然而，Aβ42对神经元更加具有毒性，在记忆障碍中起着至关重要的作用。
　　　Wang是伦斯勒理工学院科学学院的生物学副教授、生物化学和生物物理研究生项目主任、伦斯勒生物技术和多学科研究中心成员，他说：“引起FAD的这些突变，能够导致Aβ42的比例超过Aβ40。这是一个生物化学过程，并且已经被很多人观察到。但是我们要问的问题是：这些突变如何引起这个比例的增加？”
　　　有数百个基因突变已知与FAD相关，但是它们都与一个大的蛋白——淀粉样前体蛋白（APP）的加工过程有关，这个蛋白从部分嵌入脑细胞细胞膜中开始其一生，后来它被剪切成几个片段，其中一个片段成为Aβ42或Aβ40。
　　　在一个多步骤的过程中，酶使几个剪切片段成为APP，而这些剪切片段的位置，决定着APP的结果片段到底成为Aβ42还是Aβ40。如果一种酶——γ-分泌酶（γ-secretase），从APP内的一个氨基酸（称为苏氨酸48，Threonine 48或T48）开始剪切，那么，剩余的剪切片段会产生Aβ42，而如果第一次剪切是从亮氨酸49上开始，则这个过程将产生Aβ40。
　　　Wang的团队，利用核磁共振光谱学解决方案，研究受这两种突变影响的APP跨膜部分的三维结构和动力学，他们发现，这两种突变能够引起T48氨基酸的重要变化。这种变化使得γ-分泌酶更有可能从T48蛋白上开始剪切，从而引起Aβ42的产生，和FAD患者大脑中发现的Aβ42的浓度增加。
　　　Wang说：“基本的想法是，在突变版本中，这个位点T-48，变得更加的开放，更加容易接近γ-分泌酶。我们的发现是，FAD突变基本上打开了T-48位点，这使γ-分泌酶更容易产生Aβ42肽。”
　　　这项研究成果，以“Familial Alzheimer’s mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancing accessibility of Ɛ-cleavage site”为题，发表在Nature Communications杂志上。刚刚在伦斯勒理工学院获得博士学位的Wen Chen，是这篇论文的第一作者。
　　　本文的通讯作者是Chunyu Wang，1991年毕业于北京大学获医学预科学士学位；1996年硕士毕业于北京协和医学院；2000年博士毕业于康奈尔大学生物化学和分子遗传学系；2001-2004年，在哥伦比亚大学生物化学和分子生物物理学系从事博士后工作。主要从事老年痴呆症、Aβ、蛋白积聚、蛋白剪接的机制和应用、蛋白识别、蛋白动力学、膜蛋白和核磁共振。主要研究焦点在老年痴呆症和蛋白剪接中的蛋白结构和动力学。（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Familial Alzheimer’s mutations within APPTM increase Aβ42 production by enhancing accessibility of ε-cleavage site
Abstract：The high Aβ42/Aβ40 production ratio is a hallmark of familial Alzheimer’s disease, which can be caused by mutations in the amyloid precursor protein (APP). The C-terminus of Aβ is generated by γ-secretase cleavage within the transmembrane domain of APP (APPTM), a process that is primed by an initial ε-cleavage at either T48 or L49, resulting in subsequent production of Aβ42 or Aβ40, respectively. Here we solve the dimer structures of wild-type APPTM (AAPTM WT) and mutant APPTM (FAD mutants V44M) with solution NMR. The right-handed APPTM helical dimer is mediated by GXXXA motif. From the NMR structural and dynamic data, we show that the V44M and V44A mutations can selectively expose the T48 site by weakening helical hydrogen bonds and increasing hydrogen–deuterium exchange rate (kex). We propose a structural model in which FAD mutations (V44M and V44A) can open the T48 site γ-secretase for the initial ε-cleavage, and consequently shift cleavage preference towards Aβ42.