PNAS揭示二甲双胍抗癌新机制

近年来，科学家们在许多治疗不同癌症的临床试验中对糖尿病药物二甲双胍（metformin）开展了测试，一些研究指出其显著激活了一种叫做AMPK的细胞代谢调控分子来抑制肿瘤生长。然而在发表于PNAS上的一项新研究中，来自辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员建议，正在癌症治疗中测试二甲双胍的临床医生们考虑重新仔细地评估他们的临床数据。

　　

生物通报道  近年来，科学家们在许多治疗不同癌症的临床试验中对糖尿病药物二甲双胍（metformin）开展了测试，一些研究指出其显著激活了一种叫做AMPK的细胞代谢调控分子来抑制肿瘤生长。然而在发表于1月13日《美国科学院院刊》（PNAS）上的一项新研究中，来自辛辛那提儿童医院医学中心的研究人员建议，正在癌症治疗中测试二甲双胍的临床医生们考虑重新仔细地评估他们的临床数据。

研究人员开展了广泛的实验室测试，推断出尽管二甲双胍不激活AMPK，但确实阻止了癌症。在对神经胶质瘤脑癌细胞的测试中，作者们发现二甲双胍抑制了另一个叫做mTOR的分子，它与许多的癌症相关。

课题领头人、辛辛那提儿童医院血液学/肿瘤学部研究人员Biplab Dasgupta博士说，在人体内二甲双胍还抑制了两个支持肿瘤生长的分子：胰岛素和胰岛素样生长因子的作用，并且也有可能独立于AMPK。

Dasgupta 说：“我们的研究结果并没有提出应该停止二甲双胍临床试验。二甲双胍似乎是一种非常有用的药物，但目前还不清楚这种药物的癌症抑制机制。我们的研究结果揭示，在我们所研究的这一癌症类型中AMPK有可能并非是肿瘤生长抑制子，而是肿瘤生长支持者。因此，在临床试验中采用二甲双胍的临床医生们应该在解读数据时抱谨慎的态度。”

由于一些研究指出AMPK是一种肿瘤抑制子，而另一些则认为它可以促进肿瘤生长，Dasgupta和同事们决定对二甲双胍抗癌特性这一问题重新进行解答。Dasgupta说，最终，精确了解AMPK的作用以及二甲双胍一类的药物阻止癌症的机制，对于不断改进靶向性癌症疗法将可能具有重要的意义。

AMPK是一种代谢酶，其在细胞中发挥着重要的能量传感器作用。它控制了许多的代谢信号通路，使得细胞能够在生理应激情况下调控它们的能源利用和存活。在肿瘤应激环境下，癌细胞通过改变它们的代谢来维持生长和生存。

为了确定在肿瘤环境中AMPK和二甲双胍的反应机制，研究人员利用一种无法治愈的高度致命性脑癌：胶质母细胞瘤开展了测试。在实验中他们将实验室的人类胶质母细胞瘤细胞培养物以及胶质母细胞瘤肿瘤移植到小鼠体内以期在活体生物中获得结果。

研究人员发现，相比于正常的人类和小鼠组织，AMPK在人类和小鼠胶质母细胞瘤细胞中高度活化。这使得他们不仅质疑二甲双胍的抗癌特性是否独立于AMPK，而转而靶向了其他的分子信号通路。

研究人员随后用二甲双胍处理人类胶质母细胞瘤并开展了一系列的遗传测试，以确定它阻止癌症生长的分子信号通路。这些测试清楚地表明，二甲双胍通过促进两个上游分子互作，直接抑制了mTOR信号通路和癌症。

为了进一步验证二甲双胍激活AMPK与其阻止癌症生长无关，研究人员利用更特异性的一种AMPK激活化合物A769662处理了胶质母细胞瘤细胞。据作者们所说，这一治疗并没有杀死胶质母细胞瘤细胞。

Dasgupta和同事们还在继续开展研究，通过直接遗传抑制AMPK来观察它对于人类胶质母细胞瘤细胞的影响。尽管该研究还有待完成及进行结果验证，初步的迹象表明阻断AMPK似乎杀死了大量的胶质母细胞瘤细胞。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Discrete mechanisms of mTOR and cell cycle regulation by AMPK agonists independent of AMPK

The multifunctional AMPK-activated protein kinase (AMPK) is an evolutionarily conserved energy sensor that plays an important role in cell proliferation, growth, and survival. It remains unclear whether AMPK functions as a tumor suppressor or a contextual oncogene. This is because although on one hand active AMPK inhibits mammalian target of rapamycin (mTOR) and lipogenesis—two crucial arms of cancer growth—AMPK also ensures viability by metabolic reprogramming in cancer cells. AMPK activation by two indirect AMPK agonists AICAR and metformin (now in over 50 clinical trials on cancer) has been correlated with reduced cancer cell proliferation and viability……