教授Cancer cell报道癌症免疫新疗法

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、芝加哥大学的研究人员，通过将抗体（Antibodies,Abs）与IFN-β相融合设计出了新一代的以Ab为基础的生物制品，证实其可以通过重新激活肿瘤内的先天和适应性免疫细胞克服抗体耐药，有效地对抗肿瘤。这一突破性的研究成果发表在1月13日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

领导这一研究的是现任职于中科院生物物理研究所和芝加哥大学的傅阳心（Yang-Xin Fu）教授。其2009年被中组部特聘为“****”教授。其主要从事感染免疫和肿瘤免疫的机理及新型免疫治疗的研究。在Nature, Science, Nature Medicine等SCI杂志上发表文章100多篇。

致癌受体靶向性抗体可直接抑制肿瘤细胞生长，为癌症治疗提供了一种有效的治疗方案。这样的抗体治疗主要是通过影响致癌信号转导，对肿瘤细胞发挥直接的细胞毒性作用来取得治疗效应。然而由于肿瘤细胞及其微环境的异质性，这些直接杀伤策略无法靶向所有的肿瘤细胞，最终导致了抗体耐药形成。

原发性和获得性抗体耐药是靶向癌症治疗面临的一个主要挑战。当前大多数的研究都是将焦点放在致癌信号的内部耐药机制上，例如靶向癌基因或是与致癌信号通路相关的基因发生突变促成了抗体耐药。开发出靶向这些突变基因的药物是当前科学家们为克服宿主抗体耐药问题所采用的一种主要策略。鉴于采用第一代抗癌基因抗体治疗后涌现出的耐药现象，傅阳心课题组研究人员提出了一种新型肿瘤外部策略：通过重激活肿瘤内部的先天和适应性免疫细胞来避开内部抗体耐药。

有研究证实，I型干扰素(IFNs)升高与临床抗癌免疫反应呈正相关。此外，I型IFNs信号也是自发性肿瘤排斥反应和各种抗瘤治疗中触发抗肿瘤T细胞反应的必要条件。这些数据表明，I型IFNs对于触发对抗肿瘤细胞的特异性T细胞反应起至关重要的作用。此外，还有研究报道在病毒感染过程中I型IFNs激活了记忆T细胞。然而到目前为止，由于其有限的效力和严重的副作用，科学家们对于在临床癌症治疗中全身给予I型IFNs药物抱谨慎的态度。

在这篇文章中，研究人员提出将Ab与IFN-β相融合，设计出了新一代的以Ab为基础的生物制品。他们证实这一生物制品相比于第一代抗体能够更有效地控制抗体耐药肿瘤。通过重新激活肿瘤微环境中受到抑制的先天和适应性免疫，其能够很好地控制抗体耐药。

进一步的机制研究证实，Ab-IFNβ疗法首先直接靶向瘤内树突状细胞，通过提高肿瘤微环境中的抗原交叉递呈从而重新活化了CTL。此外，Ab-IFNβ治疗诱导阻断PD-L1，克服了治疗获得性耐药，从而完全消除了建立的肿瘤。

新研究建立了靶向及消灭抗体耐药肿瘤的新一代抗体免疫疗法。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Targeting the Tumor Microenvironment with Interferon-β Bridges Innate and Adaptive Immune Responses

Antibodies (Abs) that preferentially target oncogenic receptors have been increasingly used for cancer therapy, but tumors often acquire intrinsic Ab resistance after prolonged and costly treatment. Herein we armed the Ab with IFNβ and observed that it is more potent than the first generation of Ab for controlling Ab-resistant tumors. This strategy controls Ab resistance by rebridging suppressed innate and adaptive immunity in the tumor microenvironment. Mechanistically, Ab-IFNβ therapy primarily and directly targets intratumoral dendritic cells, which reactivate CTL by increasing antigen cross-presentation within the tumor microenvironment. Additionally, blocking PD-L1, which is induced by Ab-IFNβ treatment, overcomes treatment-acquired resistance and completely eradicates established tumors. This study establishes a next-generation Ab-based immunotherapy that targets and eradicates established Ab-resistant tumors.