华裔“大牛”Nature子刊发布干细胞新发现

　　

生物通报道：来自哈佛大学和卡罗琳斯卡医学院的一个研究小组发布了最新研究成果，他们通过在小鼠受损心脏中表达一个作用因子，启动了天然心脏干细胞的心血管再生，从而取得了针对心脏病发作的治疗的一项突破性成果。这一成果公布在Nature Biotechnology杂志上，同时这项研究也揭示了少数新心肌细胞形成的作用新机制。

领导这一研究的是国际著名的分子生物学、干细胞生物学、心血管生物学家钱肯教授（Kenneth R. Chien），钱教授是国际公认的心脏干细胞(Isl1+)发现者，是开拓心衰治疗新策略的领军人物。2005年起钱教授担任美国麻省总医院心血管研究中心主任、哈佛大学医学院细胞生物学教授，是哈佛干细胞研究所心血管疾病项目主任，同时他也被授予众多头衔，包括：哈佛大学Charles Addison & Elizabeth Ann Sanders首席教授，UCSD/Salk分子医学研究计划主任， 美国心脏学会（AHA）心血管研究会主席，同时还是美国著名医药公司Genentech公司和德国 Boehringer Ingellgeim公司的顾问。

钱肯教授在Nature、Nature Medicine、Cell等国际权威期刊上发表有210余篇论文，在基础分子学、发育生物学、心血管生物学和心脏分子医学方面具有很深的造诣。对于这项最新成果，他表示，“这是利用心脏作为生产心血管干细胞特殊家族生长因子的一个开端，这也表明无需给心脏提供任何新细胞，心脏本身就能生成心脏元件”。

这项研究是在另外一项钱教授实验室研究成果的基础上取得的，在此前发表于Cell Research杂志上的文章中（MYC-microRNA-9-metastasis connection in breast cancer），研究人员发现一种公认的成人心脏血管内皮细胞生长因子：VEGFA，也可以作为一个开关，将心脏干细胞转换分化成心肌细胞，促进胎儿心脏冠状动脉血管的形成。

在最新这篇文章中，研究人员则发现通过一种新技术，利用人工合成的编码VEGFA的mRNA，注入到肌肉细胞中，然后心肌就能产生一段VEGFA短脉冲，从而诱导心脏制造VEGFA。

这种mRNA是经人工合成修饰的，因此能逃脱正常的机体防御系统——这种防御系统一般来说会将非修饰过的mRNA作为病毒侵入，而拒绝其进入机体并降解mRNA。

这项在小鼠中完成的研究，表明只需要单次短脉冲VEGFA表达作用，就可以传递到心脏祖细胞所在的准确位置。这种治疗效果能长期保存，并在心脏病发作48小时内单次注入合成mRNA后，能明显提高心肌梗死生存率。这种长期作用主要是基于天然心脏干细胞能分化成心脏纤维化瘢痕组织，形成心血管组织。

“这项研究令我们非常接近于通过单次化学试剂，无需再向心脏注入其他细胞的心血管组织再生临床研究，”钱教授说。

不过他也指出，这些研究仍处于初期阶段，还需要进行更多进一步的工作。而且这对于工程师来说也十分具有吸引力，他们希望能制造出新设备技术，将这些合成的mRNA通过常规的导管技术传递进体内。此外一个方面就是这项研究是基于小鼠模型中完成，在其他动物上的实验，还在进一步研究中。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Modified mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction

In a cell-free approach to regenerative therapeutics, transient application of paracrine factors in vivo could be used to alter the behavior and fate of progenitor cells to achieve sustained clinical benefits. Here we show that intramyocardial injection of synthetic modified RNA (modRNA) encoding human vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) results in the expansion and directed differentiation of endogenous heart progenitors in a mouse myocardial infarction model. VEGF-A modRNA markedly improved heart function and enhanced long-term survival of recipients. This improvement was in part due to mobilization of epicardial progenitor cells and redirection of their differentiation toward cardiovascular cell types. Direct in vivo comparison with DNA vectors and temporal control with VEGF inhibitors revealed the greatly increased efficacy of pulse-like delivery of VEGF-A. Our results suggest that modRNA is a versatile approach for expressing paracrine factors as cell fate switches to control progenitor cell fate and thereby enhance long-term organ repair.