Cell子刊揭示节食与长寿机制

　　

生物通报道  由于许多不同的科学家在针对sirtuins蛋白的延长寿命作用开展研究时，取得了相互矛盾的结果，这导致他们之间出现了激烈的争辩。现在华盛顿大学医学院的一项新研究或许可以解决这一纷争。

Shin-ichiro Imai博士和同事们在9月3日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上报告称，发现一种叫做Sirt1的特异sirtuin蛋白通过一种机制在大脑中发挥作用，导致了衰老显著延迟，大大延长了寿命。低热量饮食也与之有着密切的联系。

1713年，日本的哲学家和科学家Ekiken Kaibara第一次阐述了饮食控制是获得健康和长寿的一种方法这一观点。他在84岁高龄时去世，在18世纪算是长寿之人。

自那时以来，科学家们已在各种动物模型中证实了低热量饮食（无营养不良）与长寿之间的联系。在这项新研究中，Imai和他的研究小组揭示了在大脑下丘脑的一些特定区域中Sirt1促进神经活性，触发骨骼肌显著物理改变，提高精力和延长寿命的机制。

Imai说：“当我们针对大脑中表达Sirt1的小鼠开展研究时，我们发现老年小鼠的骨骼肌结构与年轻肌肉组织相似。20个月大的小鼠（相当于70岁的成人）看起来和5个月大的小鼠一样活跃。”

以往的研究证实当饮食热量受限时，Sirt1蛋白发挥了延缓衰老的作用。但却不知道Sirt1蛋白实现这一功能的确切机制。利用这一知识，Imai和研究小组开始探寻确定连接饮食限制和长寿的关键环节。

Imai研究小组针对已进行遗传修饰可过表达Sirt1蛋白的小鼠展开了研究。一些小鼠经过遗传操控其身体组织过表达Sirt1，而另一些则只有大脑中生成较多的Sirt1蛋白。

“我们发现只有大脑中过表达Sirt1的小鼠（称作为BRASTO小鼠）衰老延迟、寿命显著延长，与饮食限制饲养的正常小鼠一样，”Imai说。

BRASTO小鼠无需限制饮食寿命也显著延长。“它们可以在任何的时候自由地吃到正常饲料，”他说。

除了骨骼肌的积极改变，研究人员还观察到BRASTO小鼠的夜间体力活动、体温和耗氧量都比年龄相仿的对照组要明显增高。

小鼠的特点是在夜晚最为活跃。这些BRASTO小鼠还具有较好或更深的睡眠，雄性和雌性的寿命都大大延长。

Imai说，研究中BRASTO小鼠的平均寿命延长，雌性小鼠延长达16%，雄性小鼠延长达9%。将这一结果转换到人类，则意味着女性生命延长13或14年，平均寿命大约为100岁。而男性的寿命则延长7年，达到80多岁。

研究人员还指出，相比于对照小鼠，BRASTO小鼠的癌症相关死亡也延迟。

Imai说，BRASTO小鼠健康及长寿似乎是由于衰老起始发生改变，而非衰老的速度发生改变的结果。“我们观察发现BRASTO小鼠的年龄相关衰退起始时间延迟，因此虽然衰老的速度没有改变，衰老和癌症的风险却得以延缓。”

在将控制衰老的范围缩小至大脑后，Imai研究小组追踪衰老调控中心至下丘脑的两个区域：背内侧下丘脑核和下视丘侧核。随后他们鉴别了这些区域中与Sirt1协同作用启动神经信号，引起所观察到的身体和行为反应的特异基因。

论文的第一作者、Imai实验室博士后Akiko Satoh说：“我们发现大脑中Sirt1过表达导致了下丘脑两个区域中的orexin-2受体(orexin type 2 receptor,OX2R)细胞反应增强。”

“我们已经证实这一受体反应增强启动了下丘脑信号传送至骨骼肌，但这一信号是通过什么机制来特异性针对骨骼肌的还有待进一步阐明，”Satoh说，

Imai认为，Sirt1促进脑活化和衰老调控及长寿之间存在密切关联提出了一种诱人的可能：在大脑中存在一个衰老和长寿的控制中心，通过操控它也可以在其他哺乳动物中维持青春生理，延长寿命。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Sirt1 Extends Life Span and Delays Aging in Mice through the Regulation of Nk2 Homeobox 1 in the DMH and LH

The mammalian Sir2 ortholog Sirt1 plays an important role in metabolic regulation. However, the role of Sirt1 in the regulation of aging and longevity is still controversial. Here we demonstrate that brain-specific Sirt1-overexpressing (BRASTO) transgenic mice show significant life span extension in both males and females, and aged BRASTO mice exhibit phenotypes consistent with a delay in aging. These phenotypes are mediated by enhanced neural activity specifically in the dorsomedial and lateral hypothalamic nuclei (DMH and LH, respectively), through increased orexin type 2 receptor (Ox2r) expression. We identified Nk2 homeobox 1 (Nkx2-1) as a partner of Sirt1 that upregulates Ox2r transcription and colocalizes with Sirt1 in the DMH and LH. DMH/LH-specific knockdown of Sirt1, Nkx2-1, or Ox2r and DMH-specific Sirt1 overexpression further support the role of Sirt1/Nkx2-1/Ox2r-mediated signaling for longevity-associated phenotypes. Our findings indicate the importance of DMH/LH-predominant Sirt1 activity in the regulation of aging and longevity in mammals.