华东师范大学Cell子刊揭示代谢调控新机制

　　

生物通报道  来自华东师范大学、美国Baylor医学院和中科院等研究机构的研究人员，在新研究中证实蛋白酶体激活因子REGγ抑制自噬调控了肝脏脂类代谢，这一研究发现在线发表在9月3日的《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上。

华东师范大学生命医学研究所的王传贵（Chuangui Wang ）教授和李晓涛（Xiaotao Li）教授是这篇论文的共同通讯作者。前者长期从事肿瘤细胞凋亡、肿瘤耐药的分子机制研究。后者主要从事核受体活化与组蛋白修饰对基因转录的调控、蛋白质降解新途径及其功能研究。

细胞浆内出现的脂滴超过生理范围，或是正常不出现脂滴的细胞中出现脂滴，即称为脂肪变（steatosis）。肝脏是脂肪酸代谢的主要器官，肝脂肪变较常见，严重时几乎所有的肝细胞均发生脂肪变，肝脏肿大，可有轻度压痛及肝功能异常，称之为脂肪肝。脂肪性肝病严重威胁着国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，被公认为隐蔽性肝硬化的常见病因。解析其发病机制对于找到潜在靶标，有效治疗这一疾病具有现实指导意义。

蛋白质降解是一个维持细胞稳态，清除因突变、热或氧化胁迫造成的错误折叠蛋白质，防止在细胞内聚集，避免疾病发生的重要生命过程。蛋白酶体则是细胞用来调控特定蛋白质和除去错误折叠蛋白质的主要机制。到目前为止，有两种类型的蛋白酶体激活因子能与蛋白酶体20s核心颗粒结合而促进其催化功能，第一种是泛素与ATP依赖的蛋白酶体降解体系：19S调节颗粒（即PA700），另一种激活因子11S核心颗粒（又叫REG）能在泛素与ATP非依赖性的情况下调节蛋白酶体降解。

目前已知的蛋白酶体激活因子REG家族有REGα、REGβ和REGγ 3个成员。一些研究证实，REGγ在细胞周期、细胞生长、细胞凋亡调节中起很重要的作用。此外，REGγ的一些蛋白酶体非依赖功能也被报道出来。近年来李晓涛研究小组一直致力于REGγ对神经系统、生殖系统、寿命/衰老、代谢以及对免疫系统影响相关研究，并取得了一系列重要的研究发现。

在这篇新论文中，研究人员探讨了REGγ蛋白酶体蛋白质分解系统在脂类代谢调控中的作用。他们证实REGγ缺陷的小鼠显示显著的自噬诱导，通过自噬避免了高脂饮食（HFD）诱导的肝脂肪变。在分子水平上，研究人员证实缺失REGγ是通过引起调控自噬和代谢的去乙酰化酶SirT1水平升高从而阻止脂肪变发生的。REGγ结合SirT1，促进了它的泛素非依赖性降解，抑制了它使得自噬相关蛋白质脱乙酰基的活性，因此在正常情况下抑制了自噬。但在能量不足的条件下，REGγ和SirT1会通过一种磷酸化依赖性机制彼此分离，释放出SirT1来刺激自噬。

这些研究结果揭示了REGγ在自噬和肝脂肪变中的作用，表明蛋白酶体和自噬降解系统在脂质稳态调控中机制上发生了相互串扰。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The REGγ Proteasome Regulates Hepatic Lipid Metabolism through Inhibition of Autophagy
 
The ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome systems are major proteolytic pathways, whereas function of the Ub-independent proteasome pathway is yet to be clarified. Here, we investigated roles of the Ub-independent REGγ-proteasome proteolytic system in regulating metabolism. We demonstrate that mice deficient for the proteasome activator REGγexhibit dramatic autophagy induction and are protected against high-fat diet (HFD)-induced liver steatosis through autophagy……

作者简介：

李晓涛 教授

李晓涛教授2001年获得美国德克萨斯大学生化与分子生物学博士学位，之后在美国国立卫生研究院从事博士后研究，2005-2007在美国贝勒医学院任讲师、助理教授。主持过美国NRSA, NIH研究项目并多次参与美国NIH重大研究项目。近五年研究内容涉及核受体活化与组蛋白修饰对基因转录的调控、蛋白质降解新途径及其功能研究。首次发现并证实了一系列REGγ-蛋白酶体在真核细胞中的重要靶蛋白。先后在Cell， Molecular Cell， Develeopment，MCB 等重要国际刊物发表学术论文十余篇。
2007年11月回华东师范大学担任生命科学学院生物化学与分子生物学学科主任，教授、博士生导师，并成立了蛋白质降解研究实验室。回国后已主持蛋白质修饰领域973重大发展研究计划子课题1项，国家自然科学基金项目2项。

王传贵 教授

王传贵教授2001年获得华中科技大学生物医学工程博士学位，之后在香港理工大学应用化学系、美国Moffitt癌症研究所、美国南佛州大学医学院从事助研、博士后、讲师工作。王传贵长期从事肿瘤细胞凋亡、肿瘤耐药的分子机制研究，主持了国家自然科学基金、上海市浦江人才、曙光计划和教育部新世纪优秀人才计划项目等10项，参与了国家重大专项1项。在Nature Cell Biology, The EMBO Journal、JBC等国内外学术刊物上发表论文30余篇，申请中国发明专利2项，其中已获得专利1项。
2007年6月回华东师范大学担任生命医学研究所生物医学专业教授、博士生导师。回国后主持和参加多项国家和上海研究课题。