PNAS挑战传统观点：Y染色体的不稳定

近期来自凯斯西储大学的研究人员在一项最新研究中，通过分析一个罕见家庭病例：女儿与其父亲具有相同的Y染色体，发现男性发展途径与科学家之前所推断的并不一致，挑战了传统观点。

　　

生物通报道：《男人来自火星，女人来自金星》这一经典作品生动的描绘了两性之间的差别，而这也是世人所广泛接受的一种观点，即男性和女性的社会，身体特性均不同，这也是维系社会稳定，人类发展的条件。

然而，上个世纪的社会变革挑战了这一传统观点，对这种特性是否正常，是否必需，以及人类如何发展成两性状态的观点提出了质疑，近期来自凯斯西储大学的研究人员在一项最新研究中，通过分析一个罕见家庭病例：女儿与其父亲具有相同的Y染色体，发现男性发展途径与科学家之前所推断的并不一致。

这一研究成果公布在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上，领导这一研究的是凯斯西储大学Michael Weiss教授。

研究人员主要分析了一种称为SRY的基因，这种基因能开启男性发育的起始步骤。“发育生物学的一个基本原则就是进化趋向于可靠性，”Weiss解释道，“可靠稳定的开关能确保我们的遗传程序产生一致的发展，因此人类有一个心脏，两条胳膊，十个手指等等。”

传统的观点强调了这一过程中的一致性。而最新的研究则表明，相比于其他遗传程序，男性性发育过程并不稳定。

在胎儿发育过程中，一个称为SRY的基因会出现在Y染色体上，开启男性发育的过程。所有的胎儿无论其出生性别是什么，最初都带有女性组织，因此主开关就需要开启女性向男性转变的按钮，从而睾丸开始发育，生产睾酮，最终形成了男性的外生殖器。

这项研究主要聚焦于一位父亲和XY女儿都具有的突变SRY基因，一般来说女性的染色体为XX，但是如果胚胎发育过程中，SRY基因主开关无法开启，这样女性组织，如子宫和输卵管虽然依然可以发育，但是会出现功能失调和不孕。

“在这一家庭中，父亲与女儿具有相同的Y染色体和相同的突变”Weiss指出，“而这位父亲又已经生育，因而其开关应该处于边缘状态。”由此研究小组决定检测其SRY主开关的生化阈值。

“我们开始以为我们会发现需要上百倍的因素才能改变发育，”Weiss说，“但是结果发现的SRY阈值就这一家庭来说，只需要两倍因素。”

因此，人类男性实际上处于性别发育的边缘，也就是说，这一过程不同于其他基本过程，如心脏功能发育，SRY基因主开关特别容易发生改变。只需要轻微偏离正常的过程，就会极大地改变胎儿性发育。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Microsatellite-encoded domain in rodent Sry functions as a genetic capacitor to enable the rapid evolution of biological novelty

The male program of therian mammals is determined by Sry, a transcription factor encoded by the Y chromosome. Specific DNA binding is mediated by a high mobility group (HMG) box. Expression of Sry in the gonadal ridge activates a Sox9-dependent gene regulatory network leading to testis formation. A subset of Sry alleles in superfamily Muroidea (order Rodentia) is remarkable for insertion of an unstable DNA microsatellite, most commonly encoding (as in mice) a CAG repeat–associated glutamine-rich domain. We provide evidence, based on an embryonic pre-Sertoli cell line, that this domain functions at a threshold length as a genetic capacitor to facilitate accumulation of variation elsewhere in the protein, including the HMG box. The glutamine-rich domain compensates for otherwise deleterious substitutions in the box and absence of nonbox phosphorylation sites to ensure occupancy of DNA target sites. Such compensation enables activation of a male transcriptional program despite perturbations to the box. Whereas human SRY requires nucleocytoplasmic shuttling and coupled phosphorylation, mouse Sry contains a defective nuclear export signal analogous to a variant human SRY associated with inherited sex reversal. We propose that the rodent glutamine-rich domain has (i) fostered accumulation of cryptic intragenic variation and (ii) enabled unmasking of such variation due to DNA replicative slippage. This model highlights genomic contingency as a source of protein novelty at the edge of developmental ambiguity and may underlie emergence of non–Sry-dependent sex determination in the radiation of Muroidea.