浙江大学权威期刊癌症研究新发现

　　

生物通报道  来自浙江大学、重庆医科大学等机构的研究人员在新研究中发现，E3泛素连接酶CRL4CDT2/DCAF2是上皮性卵巢癌（Epithelial ovarian cancer）的一个潜在化疗靶点。这一研究结果发表在8月30日的《生物化学杂志》（JBC）上。

浙江大学生命科学研究院的范衡宇（Heng-Yu Fan）教授和重庆医科大学的宋方洲（Fang-Zhou Song）教授是这篇论文的共同通讯作者。前者主要研究哺乳动物卵巢功能的分子调节机理以及卵巢相关疾病的发生机理。后者主要研究方向包括细胞与分子生物学、分子肿瘤及蛋白质组学、基因工程药物与基因治疗。

上皮性卵巢癌是一种最为致命的妇科恶性肿瘤，是美国第5位的常见癌症死亡原因。由于卵巢在机体内所处的位置，缺乏特异性的症状及一种有效的筛查方法，往往要到晚期才会检测出这一疾病。近70%的的晚期上皮性卵巢癌患者，癌症都扩散到了腹腔其他的器官，她们的5年存活率仅为30%。当前的标准治疗包括有手术切除肿瘤及随后给予遗传毒性化疗。然而，化疗耐药是癌症治疗取得成功的一个主要障碍。因此迫切需要找到更好的卵巢癌治疗方案。

Cullin-RING泛素连接酶（CLRs）是最大的E3连接酶家族，在人类和小鼠中有7个cullin和两个RING家族成员。NEDD8介导的Neddylation修饰是CRL激活的必要条件。MLN4924是近期通过高通量筛选发现的一种NAE抑制剂。MLN4924可有效抑制cullin Neddylation修饰，失活CRL/SCF E3连接酶引起底物累积，因此触发一种DNA损伤反应，诱导细胞凋亡，在体内外实验中显示出显著的抗癌效应。

这些研究结果确证了CRL泛素连接酶是有希望的癌症靶点，MLN4924是一种新型的抗癌药物。事实上，MLN4924已经进入到一些实体瘤和血液恶性肿瘤的1期临床试验中。但目前尚不清楚MLN4942在卵巢癌细胞中的作用。对于CRL泛素连接酶系统异常及它们的蛋白质靶点与上皮性卵巢癌的关联也有待进一步确定。

在这篇新文章中，研究人员证实CRL4组件高水平表达于人类上皮性卵巢癌组织中。MLN4924可以一种时间和剂量依赖性方式诱导卵巢癌细胞DNA损伤、细胞周期阻滞和凋亡。此外，MLN4924还使得卵巢癌细胞对其他的化疗药物敏感。除去CRL4组件Roc1/2、Cul4a和DDB1可对卵巢癌细胞造成与MLN4924治疗相似的抑制效应，表明抑制CRL4可以增进MLN4924在卵巢癌中的化疗效应。

此外，研究人员还探讨了卵巢癌细胞必需的关键CRL4底物接头蛋白。他们发现尽管卵巢癌组织表达Vprbp/Dcaf1，但减少它并不会显著影响卵巢癌细胞生长。而在体内外减少Cdt2/Dcaf2则可模拟出MLN4924的药理学效应，引起它的底物CDT1累积。通过减少Cdt1可部分程度上挽救MLN4924诱导的DNA损伤和凋亡，表明CRL4CDT2抑制和CDT1累积是导致MLN4924在卵巢癌细胞中遗传毒性效应的关键生物化学事件。

这些结果表明，CRL4CDT2是卵巢癌的一个有潜力的药物靶点，MLN4924有可能是靶向性卵巢癌治疗的一种有效抗癌药物。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Ubiquitin E3 Ligase CRL4CDT2/DCAF2 as a Potential Chemotherapeutic Target for Ovarian Surface Epithelial Cancer

Cullin-RING ubiquitin ligases (CRLs) are the largest family of E3 ligases and require cullin neddylation for their activation. The NEDD8-activating enzyme inhibitor MLN4924 reportedly blocked cullin neddylation and inactivated CRLs, which resulted in apoptosis induction and tumor suppression. However, CRL roles in ovarian cancer cell survival and the ovarian tumor repressing effects of MLN4924 are unknown. We show here that CRL4 components are highly expressed in human epithelial ovarian cancer tissues. MLN4924 induced DNA damage, cell cycle arrest, and apoptosis in ovarian cancer cells in a time- and dose-dependent manner……