Science绘制HIV同谋者的肖像

　　

生物通报道  经过6年的努力，一个中国科学家研究小组绘制出了HIV入侵人类宿主细胞的“内应”——CCR5的三维图像。

这一“CCR5与HIV药物马拉韦罗（Maraviroc）结合”的清晰快照，提供了关于HIV感染如何起始以及有可能如何终止它们的一些重要信息。该研究的领导者、中科院上海药物研究所的吴蓓丽（Beili Wu）研究员说：“我们希望能够为新一代抗HIV药物打下基础。”她的研究小组将研究结果发表在9月12日的《科学》（Science）杂志上。

来自宾夕法尼亚大学从事HIV与人类蛋白互作机制研究的James Hoxie（未参与该研究）说：“这令人感到非常的兴奋。这是我们第一次看到对HIV病毒靶向特异细胞类型至关重要的结构。这就是感染的真相”

当HIV病毒外壳上的gp120蛋白停靠到白血细胞表面称作为CD4的受体分子上时，HIV感染便由此启动。这种相互作用会改变gp120形状，使得它能够结合第二个共受体——CCR5或CXCR4。

通常，CCR5和CXCR4会响应趋化因子，帮助警告免疫系统感染来临。HIV劫持这些分子启动自身的感染。一旦结合，HIV可与细胞膜融合，侵袭细胞并开始自我复制。

为了更好地了解HIV感染过程，2007年吴蓓丽开始着手解析两种共受体的结构。2010年，她在斯克里普斯研究所做博士后期间破解了CXCR4。回到中国后她领导自己的研究小组对CCR5展开了研究。

这是一个具有挑战性的任务。CCR5和CXCR4均为G蛋白偶联受体(GPCRs)。GPCRs是一类7次跨膜的膜蛋白，可将外部信号传送到细胞内触发生物化学事件。GPCRs参与了视觉、嗅觉、味觉、免疫、炎症反应等广泛的信号传导通路。它们不稳定，只能检测到极低的水平。难以收集到足够的GPCRs形成完全确定它们的结构所需大的纯晶体。

在学生谭秋香（Qiuxiang Tan）和研究助理Ya Zhu（朱亚）的领导下，吴蓓丽研究小组通过将CCR5 与一种小蛋白相融合，在不改变CCR5受体分子形状的条件下稳定它从而解决了这一问题。她们还添加了一种靶向CCR5的抗HIV药物Maraviroc，并解析了Maraviroc与CCR5结合在一起的结构。

她们证实，Maraviroc结合CCR5的部分与gp120或趋化因子结合CCR5的部分并不相同。该药物结合到了一个扭曲CCR5形状的不同位点，将其锁定在失活状态使其不再能够与gp120互作。以往的研究曾提出但却未能证实这一能力，其解释了这一药物能够阻碍HIV感染的机制。

巴黎巴斯德研究所从事HIV研究的Bernard Lagane（未参与该研究）说：“在HIV领域CCR5非常的重要。HIV常常会演变对靶向CCR5的药物耐药。了解它的结构将使得我们能够合理并更有效地设计出对抗耐药病毒的分子。”并且还有可能开发出不损害CCR5结合趋化因子及传播免疫信号能力，有能阻断HIV的药物。

吴蓓丽研究小组还比较了CCR5与CXCR4的结构，模拟了它们与不同HIV病毒株的相互作用。她们发现这些受体的gp120结合口袋有着一些细小但却非常重要的差异。例如口袋中电荷扩散以及周围氨基酸物理障碍等精细的特征，可以解释一些病毒更偏爱其中一种受体的原因。

这种选择非常重要。大多数的HIV病毒都是利用CCR5进入细胞，但其中一些最终会转向CXCR4。当发生这种情况时，病毒可以攻击更广泛的细胞，患者的艾滋病进程发展会更为迅速。“现在两种结构均得到解析，我们就可以寻找一些方法来阻断HIV结合两种共受体，”吴蓓丽说。

她还希望利用CCR5的结构来了解，为何CCR5上存在某一特定突变delta-32的人会较难受到HIV的攻击。

（生物通：何嫱）

生物推荐原文摘要：

Q. Tan et al., “Structure of the CCR5 chemokine receptor–HIV entry inhibitor Maraviroc complex,” Science, doi: 10.1126/science.1241475, 2013.

The CCR5 chemokine receptor acts as a co-receptor for HIV-1 viral entry. Here, we report the 2.7 Å resolution crystal structure of human CCR5 bound to the marketed HIV drug Maraviroc. The structure reveals a ligand-binding site that is distinct from the proposed major recognition sites for chemokines and the viral glycoprotein gp120, providing insights into the mechanism of allosteric inhibition of chemokine signaling and viral entry. A comparison between CCR5 and CXCR4 crystal structures, along with models of co-receptor/gp120-V3 complexes, suggests that different charge distributions and steric hindrances caused by residue substitutions may be major determinants of HIV-1 co-receptor selectivity. These high-resolution insights into CCR5 can enable structure-based drug discovery for the treatment of HIV-1 infection.