《Cell》揭示抑癌蛋白的“红娘”身份

　　

生物通报道  来自霍普金斯大学的研究人员阐明了长期以来被认为与神经系统肿瘤相关的一种蛋白质的特异功能。在这篇发表于9月《细胞》（Cell）杂志上的新研究论文中，研究人员详细描述了果蝇Merlin蛋白的“做媒”（matchmaking）活动。Merlin的人类相似物NF2是一种已知的肿瘤抑制蛋白，当NF2发生突变时会引起II型神经纤维瘤。

尽管研究人员已知Merlin能够影响另一种蛋白Hippo的功能，但对于这一关系的细节却并不清楚。约翰霍普金斯大学医学院分子生物学和遗传学教授、霍华德休斯研究所研究员潘多加（Duojia Pan）博士说：“现在我们知道了Merlin和Hippo相互作用启动一连串事件控制许多组织生长的机制。获得这一认识具有重要的意义，因为这一连串事件发生异常不仅会影响生长和发育，它们还可以导致癌症和其他肿瘤。”

10年前，潘多加和他的研究小组发现了Hippo基因，这一基因确保了果蝇身体的各个部分与它的总体大小相称。他们将它命名为Hippo是因为当缺失这一基因和它所编码的蛋白质时，会导致果蝇发育出异常大的器官。自那以后，他们一直在致力于了解Hippo和Hippo网络中的所有蛋白质。

在以往的研究中，其他一些人提出Merlin有可能是Hippo网络的一个组成部分，但却并不知道Merlin是如何进入到这一网络中的。在这一新研究中，潘多加和他的研究小组结合遗传学、细胞生物学和生物化学方法，证实Merlin发挥了红娘（matchmaker）的作用，通过结合并招募Hippo的靶蛋白Warts到正确的细胞部位，帮助Hippo找到了它。

没有Merlin在附近，无活性的Warts将会在细胞的水样内部四处漂浮，而Hippo则会等在靠近细胞外膜的地方。同样定位在细胞外膜附近的Merlin通过联系Warts，让Warts最终也靠近外膜安排了它们会面，随后在那里Hippo开启了Warts。人类细胞实验验证了Merlin与Warts的人类相似物具有相同的关系。

潘多加说：“Merlin的整体目的很简单但却非常重要：它确保了Warts靠近Hippo。没有Merlin，Hippo不能找到Warts，果蝇最终会形成扩大的器官。”

在人体中，当Merlin的相似物NF2不能正常发挥功能时，会导致肿瘤形成，尤其是那些被归类为II型神经纤维瘤的肿瘤。这些非癌性的肿瘤会给大脑和脊髓中的神经造成压力，常常导致听力、视觉或其他受神经影响的功能丧失。

由于在果蝇和人体内Hippo网络中的蛋白功能相似，研究人员说他们的研究工作或有一天促成一些对于人类健康具有重要影响的新发现，不仅仅是针对II型神经纤维瘤还有其他类型的肿瘤。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Spatial Organization of Hippo Signaling at the Plasma Membrane Mediated by the Tumor Suppressor Merlin/NF2

Although Merlin/NF2 was discovered two decades ago as a tumor suppressor underlying Neurofibromatosis type II, its precise molecular mechanism remains poorly understood. Recent studies in Drosophila revealed a potential link between Merlin and the Hippo pathway by placing Merlin genetically upstream of the kinase Hpo/Mst. In contrast to the commonly depicted linear model of Merlin functioning through Hpo/Mst, here we show that in both Drosophila and mammals, Merlin promotes downstream Hippo signaling without activating the intrinsic kinase activity of Hpo/Mst. Instead, Merlin directly binds and recruits the effector kinase Wts/Lats to the plasma membrane. Membrane recruitment, in turn, promotes Wts phosphorylation by the Hpo-Sav kinase complex. We further show that disruption of the actin cytoskeleton promotes Merlin-Wts interactions, which implicates Merlin in actin-mediated regulation of Hippo signaling. Our findings elucidate an important molecular function of Merlin and highlight the plasma membrane as a critical subcellular compartment for Hippo signal transduction.