Nature头条：首次在活体小鼠中构建出iPS细胞

　　

生物通报道  来自西班牙的研究人员在活体转基因小鼠的不同组织中成功地构建出了诱导多能干细胞(iPSCs)。这一突破性的研究成果发表在9月11日的《自然》（Nature）杂志上，并被Nature网站作为头条新闻进行报道。

研究人员发现这些在重编程小鼠血液中循环的iPSCs产生了小鼠胚胎干细胞特征性的基因表达标记。并且这些体内生成的iPSCs不仅能够形成所有三个胚层（内胚层、外胚层和中胚层），还形成了可发育为胎盘的滋养外胚层（trophectoderm）——而分离自胚胎的干细胞则通常无法做到这一点。

哈佛大学干细胞研究所George Daley（未参与该研究）针对这项研究发表评论：“这是一篇内容极其丰富的论文。它非常的具有煽动性，提出了各种有趣的问题。”

研究的共同作者、西班牙国家癌症研究中心的Manuel Serrano说：“令人惊奇的是，不仅我们在体内环境实现了重编程，并且这些体内生成的细胞相比于体外生成的细胞更原始，甚至比取自胚胎的细胞还要原始。”

Serrano和同事们最初是为了另一目的构建出这一转基因小鼠，但在获得小鼠后他们发现了这种新型的干细胞。他们对小鼠进行遗传改造，纳入了体外成体细胞重编程为iPSCs所需的4种转录因子。在实验室中研究人员一般利用这些动物来重编程分化细胞，他们从小鼠处取得细胞，通过加入多西环素在体外诱导细胞表达四种转录因子。

西班牙的研究人员在新研究中通过将多西环素添加到动物的饮用水中，诱导了活体小鼠内体表达所有四种重编程因子。他们发现给予多西环素的转基因小鼠生成了畸胎瘤（具有胚胎样特征，包含所有三个胚层细胞的肿瘤），表明小鼠细胞重编程为了比预期更原始状态的细胞。

他们很快发现小鼠体内几种细胞类型都发生了细胞重编程，其中包括骨髓中的血液祖细胞，胃细胞和胰腺细胞。研究人员还在小鼠血液中检测到了循环iPSCs，其表达体外培养细胞的多能标记物。对这些新iPSCs进行转录组分析揭示，它们的表达谱与胚胎干细胞的相似。

并且，研究人员发现这些体内重编程iPSCs可以分化为滋养细胞样细胞——这一胚外祖细胞有助于形成胎盘。胚胎干细胞和体外生成的iPSCs都很少会形成这样的支持结构，表明这些体内重编程细胞比分离自胚胎的细胞更原始。最后，研究人员将这些体内生成iPSCs注入到野生型小鼠体内，惊讶地发现它们生成了胚胎样结构，其中包括胚外细胞。

这些体内重编程细胞为什么能够显示如此原始的特性还是个谜题。“我们仍然在了解最早期的胚胎细胞将其自身与不同谱系分离开来的途径。应该有一些东西支持了这一体内环境，”Daley说。

Serrano认为这些新细胞将能够阐明去分化细胞的基础生物学。“我认为我们将会更多地了解到多能性和全能性的基础。”Serrano和同事们计划对这些细胞进行更深入地分析，希望全面了解是什么造成了它们与体外生成iPSCs之间的差异。

展望未来，Serrano和同事们还将尝试在免疫受损的转基因小鼠体内生成人类iPSCs。研究小组将设法了解是什么赋予了这些体内小鼠iPSCs独特的特征，其最终目的是揭示出一些原理帮助更好地控制体外的重编程细胞过程。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features

Reprogramming of adult cells to generate induced pluripotent stem cells (iPS cells) has opened new therapeutic opportunities; however, little is known about the possibility of in vivo reprogramming within tissues. Here we show that transitory induction of the four factors Oct4, Sox2, Klf4 and c-Myc in mice results in teratomas emerging from multiple organs, implying that full reprogramming can occur in vivo. Analyses of the stomach, intestine, pancreas and kidney reveal groups of dedifferentiated cells that express the pluripotency marker NANOG, indicative of in situ reprogramming. By bone marrow transplantation, we demonstrate that haematopoietic cells can also be reprogrammed in vivo……