Cell子刊：DNA修复与癌症

　　

生物通报道：来自加拿大阿尔伯塔大学的研究人员公布了一项基础科学研究的最新成果，他们发现DNA自我修复的奥秘，由于DNA损伤过于严重的时候就会引发癌症，因此这一研究成果将有助于癌症治疗。

这一研究成果公布在Cell出版社旗下的Structure杂志上，由阿尔伯塔大学研究员Mark Glover和他的同事们共同完成。

多年来，科学家们一直认为DNA修复过程中的两个关键蛋白所采用的作用机制完全相同，而Glover的研究小组则揭示了这些蛋白的作用新机制，指出它们行使功能和沟通的方式存在很大差异，这将有助于促进研发治疗癌症的新方法。

Glover解释道，其中一种称为BRCA1的蛋白能作为检测器，不断的扫描DNA损伤。一旦发现问题，这种蛋白就会计算出需要什么样的帮助，然后召集清理蛋白。

第二个蛋白，称为TopBP1，是用于确保DNA在需要的时候能进行自我拷贝，当这个过程由于DNA损伤受到阻滞的时候，这个蛋白也可以召集清理蛋白。但Glover将这种作用方式比喻为呼唤，而不是传送信息。

“这两个蛋白存在关联，看起来也非常相似，但它们的作用和沟通方式其实是非常不同的，这令我们感到十分吃惊，”Glover说，“每个蛋白都在识别受损DNA区域中起作用，但是它们解决的问题是不同的。”

“现在的问题是，我们如何利用这些信息来提高癌症治疗的疗效？我们能不能​​暂时去除癌细胞中DNA由于辐射损伤的自身修复能力？是否能阻止癌细胞DNA自我拷贝？抑制那些正常来说能被召集，用于修复的DNA活性？”

“也许这些想法最终有可能被用于临床，使得治疗更加有靶向性，帮助患者减少放疗或化疗，”Glover说。

Glover研究组目前还在这一方面进行更深入的研究，希望能了解关于TopBP1蛋白的更多作用，解析它为什么能与一种特殊蛋白相互作用。同时研究人员还希望找到一些药物，用于改变蛋白作用的方式，从而促进癌症治疗。

Glover实验室目前也在进行蛋白的3D图像分析，希望能更多的了解蛋白如何工作的。（张迪）

原文摘要：

Structural Insights into Recognition of MDC1 by TopBP1 in DNA Replication Checkpoint Control

Activation of the DNA replication checkpoint by the ATR kinase requires protein interactions mediated by the ATR-activating protein, TopBP1. Accumulation of TopBP1 at stalled replication forks requires the interaction of TopBP1 BRCT5 with the phosphorylated SDT repeats of the adaptor protein MDC1. Here, we present the X-ray crystal structures of the tandem BRCT4/5 domains of TopBP1 free and in complex with a MDC1 consensus pSDpT phosphopeptide. TopBP1 BRCT4/5 adopts a variant BRCT-BRCT packing interface and recognizes its target peptide in a manner distinct from that observed in previous tandem BRCT- peptide structures. The phosphate-binding pocket and positively charged residues in a variant loop in BRCT5 present an extended binding surface for the negatively charged MDC1 phosphopeptide. Mutations in this surface reduce binding affinity and recruitment of TopBP1 to H2AX foci in cells. These studies reveal a different mode of phosphopeptide binding by BRCT domains in the DNA damage response.