Science子刊揭示癌症耐药根源

来自麻省理工学院的一项新研究揭示，ErbB抑制剂耐药形成大部分都是因为一种叫做AXL的蛋白帮助癌细胞避开了ErbB抑制剂的效应，使得它们无限生长所致。麻省理工学院生物工程学系主任Doug Lauffenburger教授说，这些研究结果表明，组合靶向AXL和ErbB受体的药物，有可能是一种更好的抗肿瘤方法。

　　

生物通报道  尽管抗癌药物ErbB抑制剂已在许多的肺癌、乳腺癌、结肠癌和其他类型癌症患者的治疗中取得了极大的成功，但也有许多其他的患者对ErbB药物无反应，甚至在那些对ErbB抑制剂有反应的患者中，肿瘤通常也可能再度复发。

来自麻省理工学院的一项新研究揭示，这种耐药形成大部分都是因为一种叫做AXL的蛋白帮助癌细胞避开了ErbB抑制剂的效应，使得它们无限生长所致。麻省理工学院生物工程学系主任Doug Lauffenburger教授说，这些研究结果表明，组合靶向AXL和ErbB受体的药物，有可能是一种更好的抗肿瘤方法。这项研究发表在8月6日的《科学信号》（Science Signaling）杂志上。

“耐药是当前癌症的主要挑战。尽管人们提出了许多针对特定基因的靶向治疗，确定了对它们起作用的药物，但耐药这一问题却常常存在，”Lauffenburger说。

表皮生长因子受体（EGFRs）家族ErbBs，常常在癌细胞中过度活化，导致它们失控性生长和分裂。药物吉非替尼（Iressa）被用于治疗肿瘤过表达一种ErbB突变体的肺癌患者，赫赛汀（Herceptin）靶向的则是存在于某些乳癌类型中的另一个ErbB家族成员。

“有许多极好的药物靶向EGFR自身或是这一家族的其他成员，但它们都具有这些局限，”Lauffenburger说。

系统分析

在新研究中，Lauffenburger和同事们着手鉴别了帮助肿瘤细胞对EGFR抑制剂或其他ErbB抑制剂耐药的因子。为此，他们开发了一种新的计算机模型，将它应用于癌细胞系百科全书（Cancer Cell Line Encyclopedia），这一大数据集涵盖了大约1000种人类癌症细胞系和它们对于不同药物反应的信息。

在论文的主要作者、生物工程学研究生Aaron Meyer的领导下，研究人员开发出了一种机器学习程序，它可以筛选数据并搜索导致肿瘤细胞对EGFR抑制剂耐药的数对过表达蛋白。在这种情况下，他们搜查了数据库中每个可能与EGFR蛋白组合的蛋白质，一次一对。

通过这一分析，研究人员发现EGFR与AXL受体配对，似乎是EGFR抑制剂耐药最强有力的标记物。他们发现这种模式存在于肺癌、乳腺癌和胰腺癌等许多的癌症类型中。

以往的一些研究证实，在一种特殊肿瘤中过表达AXL与EGFR抑制剂耐药有关，但这是第一次系统研究证实这一相关性。这一“系统生物学”方法，将焦点放在生物学系统的复杂相互作用上，对于发现能够协同作用破坏癌症防御机制的新药至关重要。

Lauffenburger说：“众所周知，当你着眼于一个单一的信号通路时，你无法得到一种有效的治疗。最终你将获得耐药。你得看看组合信号通路，你要看到整个的互作网络。这是唯一的方法。”

与秘密有关的一些线索

随后，在实验室培育癌细胞实验中，研究人员发现AXL蛋白往往和EGFR一起聚集在细胞表面，因此当EGFR激活时，AXL也活化。AXL随后不仅进一步刺激了EGFR靶向的相同细胞机器，还有其他引起细胞生长和分裂的信号通路。AXL还帮助使细胞变得更加具有活力，使得癌症扩散至全身。

研究人员还证实，除了EGFR，其他的ErbB家族成员同样地与AXL聚集在一起。这表明，AXL抑制或许还能有效地治疗依赖于ErbB2的乳腺癌或是过表达ErbB3的卵巢癌。

加州大学旧金山分校医学助理教授Trever Bivona（未参与该研究）说，这项研究阐明了EGFR抑制剂初步治疗后推动肿瘤复发的，EGFR和其他蛋白之间的复杂相互作用，有可能帮助研究人员开发改进治疗。

“这些研究发现表明，受体激酶相互作用破坏治疗敏感性的方式非常的复杂，”Bivona说。

以往在三阴乳腺癌细胞中发现有高水平的AXL，这些癌细胞缺乏最常见的3种乳腺癌标记物：雌激素受体、孕激素受体和HER2受体。Lauffenburger说，新研究发现或许可以解释EGFR抑制剂无法对这些肿瘤起作用的原因，尽管它们具有高水平的EGFR。

“我们尤其对三阴乳腺癌细胞感兴趣，关于它们为何不会对EGFR抑制剂产生反应，一直是一个谜题，”他说。

新研究表明单独使用AXL抑制剂，或是组合EGFR抑制剂，有可能是一种有效的三阴乳腺癌治疗方法，现在所采用的几种化疗药物治疗这一疾病都具有严重的副作用。当前一些临床试验正在测试AXL抑制剂对不同种类癌症的效应，Lauffenburger现正计划在小鼠中开展研究，调查组合AXL和EGFR信号通路抑制剂的效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Receptor AXL Diversifies EGFR Signaling and Limits the Response to EGFR-Targeted Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer Cells

The relationship between drug resistance, changes in signaling, and emergence of an invasive phenotype is well appreciated, but the underlying mechanisms are not well understood. Using machine learning analysis applied to the Cancer Cell Line Encyclopedia database, we identified expression of AXL, the gene that encodes the epithelial-to-mesenchymal transition (EMT)–associated receptor tyrosine kinase (RTK) AXL, as exceptionally predictive of lack of response to ErbB family receptor–targeted inhibitors. Activation of EGFR (epidermal growth factor receptor) transactivated AXL, and this ligand-independent AXL activity diversified EGFR-induced signaling into additional downstream pathways beyond those triggered by EGFR alone. AXL-mediated signaling diversification was required for EGF (epidermal growth factor)–elicited motility responses in AXL-positive TNBC (triple-negative breast cancer) cells. Using cross-linking coimmunoprecipitation assays, we determined that AXL associated with EGFR, other ErbB receptor family members, MET (hepatocyte growth factor receptor), and PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) but not IGF1R (insulin-like growth factor 1 receptor) or INSR (insulin receptor). From these AXL interaction data, we predicted AXL-mediated signaling synergy for additional RTKs and validated these predictions in cells. This alternative mechanism of receptor activation limits the use of ligand-blocking therapies and indicates against therapy withdrawal after acquired resistance. Further, subadditive interaction between EGFR- and AXL-targeted inhibitors across all AXL-positive TNBC cell lines may indicate that increased abundance of EGFR is principally a means to transactivation-mediated signaling.