中科院JBC癌症研究新发现

　　

生物通报道  来自中科院昆明动物研究所的研究人员证实，在乳腺癌中KLF5（Kruppel-Like Factor 5 Transcription Factor）通过诱导mPGES1基因表达，促进了乳腺癌细胞增殖。相关研究论文发表在8月2日的《生物化学杂志》（JBC）上。

领导这一研究的是中科院昆明动物研究所的陈策实（Ceshi Chen）研究员，其从事肿瘤分子细胞生物学研究十多年，近年来研究主要集中在蛋白质泛素化修饰与乳腺癌。在国际重要学术刊物上发表SCI论文43篇。

KLF5属于人类Sp1/KLF转录因子家族，其C末端区域包含有3个保守的C2H2型锌指，高度表达于雌激素受体阴性（ER-negative）乳腺癌中。KLF5可通过诱导成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGF-BP)基因表达，激活ERK信号通路，稳定丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（MKP-1）来促进乳腺细胞增殖、生存和肿瘤形成。然而，目前尚不完全了解KLF5促进乳腺癌形成的机制。

KLF5作为一种转录因子，通过调控大量的下游靶基因如CyclinD1、p21、FGF-BP、Survivin等，促进了细胞增殖和生存。KLF5利用它的三个锌指结构域，通过富含GC的DNA序列结合到这些基因的启动子上。在以往的微阵列分析中，研究人员利用稳定表达KLF5的非雄激素依赖型前列腺癌TSU-Pr1细胞，揭示出包括mPGES1在内的大量基因是KLF5的潜在调控基因。其中，mPGES1尤其令人感兴趣；它在介导前列腺素E2(PGE2)合成和细胞增殖中发挥了关键性的作用。越来越多的证据表明mPGEs1是一个有前景的癌症治疗靶点。

在这篇文章中，研究人员证实mPGES1是KLF5的一个直接下游靶基因。在多个乳腺癌细胞系中，KLF5过表达或是抑制均可改变mPGES1 mRNA和蛋白质的水平。他们证实TPA可以剂量及时间依赖性方式诱导KLF5和mPGES1的表达。诱导KLF5对于TPA诱导mPGES1表达至关重要。

此外，研究人员发现KLF5结合到了mPGES1基因的近端启动子上，激活了它的转录。KLF5和mPGES1均可促进PGE2生成，调节下游基因p21、p27和Survivin表达，以及刺激细胞增殖。在MCF10A细胞中过表达mPGES1，可部分恢复KLF5抑制诱导的下游基因表达改变和生长阻滞。最后，他们证实mPGES1表达与ER/PR/HER2三阴性状态呈正相关。

这些研究结果证实了mPGES1是KLF5的一个靶基因，从而为三阴性乳腺癌提供了一个新的生物学标记物以及一个有潜力的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Kruppel-Like Factor 5 Transcription Factor Promotes Microsomal Prostaglandin E2 Synthase 1 Gene Transcription in Breast Cancer

The Kruppel-like factor 5 (KLF5) transcription factor is specifically expressed in a subset of ER-negative breast cancers. Though KLF5 promotes breast cancer cell cycle progression, survival, and tumorigenesis, the mechanism by which KLF5 promotes breast cancer is still not entirely understood. Here, we demonstrated that mPGES1, a microsomal prostaglandin E2 (PGE2) synthase, is a KLF5 direct downstream target gene. KLF5 over-expression or knockdown positively alters the levels of mPGES1 mRNA and protein in multiple breast cell lines. TPA induces the expression of both KLF5 and mPGES1 in dosage and time dependent manners. The induction of KLF5 is essential for TPA to induce the mPGES1 expression……

作者简介：

陈策实

博士生导师。从事肿瘤分子细胞生物学研究十多年，首次在乳腺癌和前列腺癌发现了多个重要癌症相关基因如KLF5和WWP1。并对其遗传突变、作用与调节机制进行了深入系统研究，鉴定出一批新的候选靶标用于肿瘤临床诊治和预后以及新的抗癌药物筛选。近年来研究集中在蛋白质泛素化修饰与乳腺癌。在Cell Death Differ, Cancer Res, Oncogene, J Pathology, Nat Genetics等国际重要学术刊物发表了43篇SCI论文（总影响因子263，通讯作者22篇），论文被SCI他引817次。申请人的H指数为20。申请人在美国担任PI期间获得多项研究资助（总直接研究经费150万美元）。在蛋白质泛素化修饰研究领域有一定国际声誉。被国际会议和研究所邀请作报告40余次，同时被10多家机构邀请为基金评委（是自然科学基金委医学部肿瘤处二审专家），受邀为25个SCI期刊审稿。培养博士后、博士研究生10多人。

荣获中国科学院地奥奖学金一等奖（1999）、美国癌症研究协会Scholar-in-Training奖（2002）、美国泌尿协会博士后奖学金(2004)、佐治亚癌症联盟研究学者奖(2005)、美国癌症协会研究学者奖(2008)、Albany Medical College新教师奖(2009)、云南省高端科技人才(2010) 以及中国科学院引进海外杰出人才（2011）等多项奖励。