中国学者J IMMUNOL解析艾滋病免疫应答

　　

生物通报道：来自中科院武汉病毒研究所，英国伦敦帝国理工学院等处的研究人员发表了题为“CCL19 and CCL28 Augment Mucosal and Systemic Immune Responses to HIV-1 gp140 by Mobilizing Responsive Immunocytes into Secondary Lymph Nodes and Mucosal Tissue”的文章，分析了三个质粒型细胞因子作为分子佐剂对HIV疫苗候选抗原gp140的免疫增强作用及其潜在分子机制。相关成果公布在免疫学领域期刊The Journal of Immunology上。

文章的通讯作者是武汉病毒研究所胡勤学研究员，胡勤学研究员2008年底入选中科院项目“****”；2009年作为973首席科学家申报获准立项“重要病毒的入侵机制研究”。已在知名学术期刊 J Exp Med, J Immunol,Nature, Nat Med 等发表研究论文40多篇。

HIV疫苗的研究经历近三十年，但目前仍没有有效的HIV疫苗问世。HIV包膜糖蛋白（Env）是预防性疫苗的首选靶标，然而，多种形式的Env均不能诱导机体产生高水平的广谱中和能力。增强抗原免疫原性的手段之一是选用合适的佐剂。

在这篇文章中，研究人员分析了三个质粒型细胞因子：pAPRIL、pCCL19和pCCL28，作为分子佐剂对HIV疫苗候选抗原gp140的免疫增强作用及其潜在分子机制。

研究结果表明，pCCL19和pCCL28均能够显著增强系统性以及黏膜部位的抗原特异性的抗体水平，而pAPRIL则未表现出明显的免疫增强作用。此外，血清和黏膜部位增强的抗体水平具有更好的中和同源以及异源HIV的能力，其中和能力分别与血清中抗原特异性的IgG以及黏膜部位抗原特异性IgA水平正相关。

进一步的实验表明，pCCL19和pCCL28能够平衡地增强Th1/Th2细胞免疫应答水平以及增加免疫小鼠直肠黏膜表面的IgA+细胞数目。pCCL19能够招募CCR7+ DC细胞迁移至肠系膜淋巴结以及招募CCR7+ DC细胞和CCR7+ T细胞迁移至脾脏；而pCCL28则能够招募CCR10+ B细胞迁移至脾脏和肠系膜淋巴结。

以上结果表明，pCCL19和pCCL28能够增强HIV Env特异性的系统性以及黏膜部位的抗体应答水平和T细胞免疫应答水平，这种增强效果可能与它们能够招募特定免疫细胞迁移至二级淋巴器官和黏膜组织相关。这一研究成果对定向诱导针对HIV抗原的免疫应答特别是黏膜免疫应答具有指导意义。

近期美国一家医院的研究人员发现两名为治疗癌症而接受骨髓移植的艾滋病患者获得了意想不到的“副作用”——他们体内的艾滋病病毒似乎被消除了，并且在停用抗艾药数月后仍未见复发。

这为艾滋病研究带来了新希望，此外今年早些时候，美国医生还宣布“功能性治愈”一名因母婴传播而携带艾滋病病毒的两岁女童。这名女童自出生起便开始接受抗逆转录病毒药物治疗，据报道目前其体内艾滋病病毒已被抑制。

原文摘要：

CCL19 and CCL28 Augment Mucosal and Systemic Immune Responses to HIV-1 gp140 by Mobilizing Responsive Immunocytes into Secondary Lymph Nodes and Mucosal Tissue

Induction of broad and potent neutralizing Abs at the mucosal portals of entry remains a primary goal for most vaccines against mucosally acquired viral infections. Selection of appropriate adjuvants capable of promoting both systemic and mucosal responses will be crucial for the development of effective immunization strategies. In this study, we investigated whether plasmid codelivery of cytokines APRIL, CCL19, or CCL28 can enhance Ag-induced immune responses to HIV-1 gp140. Our results demonstrated that pCCL19 and pCCL28, but not pAPRIL, significantly enhanced Ag-specific systemic and mucosal Ab responses. gp140-specific Abs in serum enhanced by pCCL19 or pCCL28 were broadly distributed across all four IgG subclasses, of which IgG1 was predominant. The enhanced systemic and mucosal Abs showed increased neutralizing activity against both homologous and heterologous HIV-1, and potency correlated with gp140-specific serum IgG and vaginal IgA levels. Measurement of gp140-specific cytokines produced by splenocytes demonstrated that pCCL19 and pCCL28 augmented balanced Th1/Th2 responses. pCCL19 and pCCL28 also increased IgA+ cells in colorectal mucosal tissue. pCCL19 codelivery resulted in an increase of CCR7+ CD11c+ cells in mesenteric lymph nodes and both CCR7+ CD11c+ cells and CCR7+ CD3e+ cells in spleen, whereas pCCL28 codelivery resulted in an augment of CCR10+ CD19+ cells in both spleen and mesenteric lymph nodes. Together, our data indicate that pCCL19 and pCCL28 can enhance HIV-1 envelope–specific systemic and mucosal Ab responses, as well as T cell responses. Such enhancements appear to be associated with mobilization of responsive immunocytes into secondary lymphoid organs and mucosal tissues through interactions with corresponding receptors.

作者简介：

胡勤学，男，博士，研究员。主要研究方向为HIV-1黏膜感染与免疫、HSV-2/HIV-1共感染及抑制。先后于湖南师范大学、中国科学院武汉病毒研究所、英国伦敦大学获学士、硕士和博士学位。1990年留武汉病毒所工作，先后任助理研究员、副研究员和研究员；期间于1997-2000年在美国路易斯维尔大学（University of Louisville) 从事HIV包膜蛋白、趋化因子及趋化因子受体相关领域的研究；2000-2008年在英国伦敦大学圣乔治医学院（St George’s University of London) 合作开展HIV黏膜感染机制和阻断HIV性传播的研究；2008年起负责“中英科研合作和研究生联合培养计划”；2008年底入选中科院项目“****”；2009年作为973首席科学家申报获准立项“重要病毒的入侵机制研究”。已在知名学术期刊 J Exp Med, J Infect Dis, J Immunol, J Vriol, Antimicrob Agents Chemother, J Mol Biol和Nature, Nat Med 等发表研究论文40多篇，其中有些第一或通讯作者论文被期刊作为专题评论（J Exp Med），亮点介绍（Nat Rev Immunol），期刊封面（Virology）或被Faculty of 1000收录点评。目前承担973计划、英中合作项目、国家自然科学基金、国家传染病专项等研究项目。


研究领域：
以HIV-1（人类免疫缺陷病毒1型，即艾滋病毒）、HSV-2（人类单纯疱疹病毒2型）等包膜病毒为研究对象，从分子、细胞和黏膜水平研究病毒与宿主细胞相互作用的分子机制，研究和发现能干扰病毒入侵和传播的分子途经，以期研发黏膜疫苗和杀微生物剂等生物阻断策略。