Cell新文章揭示心衰病因

　　

生物通报道  当心脏无法泵出足够的血液来满足身体需要时就会发生心力衰竭（Heart failure）。心力衰竭是一种非常常见的疾病，在美国约有600万人受累，然而当前的治疗无法充分有效地改善健康及预防死亡。

发表在8月1日《细胞》（Cell）杂志上的一项新研究，揭示了一个称作为bromodomain and extraterminal domain (BET)的分子家族，激活了导致心力衰竭的基因。该研究还证实，一种BET抑制药能够保护小鼠避免心力衰竭，从而为治疗这一破坏性的疾病开启了有前景的新途径。

论文的资深作者、Dana-Farber 癌症研究所和哈佛医学院的James Bradner 说：“推动开发出新型的靶向治疗药物，迫切需要获得关于心力衰竭生物学的新认识。我们的研究发现在朝着实现这一临床需要的道路上取得了重大的进展，这对于心力衰竭患者而言是极好的消息。”

心力衰竭是一种可导致身体疲乏、呼吸短促、器官损伤和早期死亡的衰弱性疾病。它是由大量基因激活引起心脏壁增厚，形成瘢痕组织，损害器官正常泵血能力受损所导致。BET蛋白是一类表观遗传读取因子（epigenetic reader），能够识别DNA-蛋白质复合物上的特定标记，将基因激活蛋白吸引到这些位点，由此对基因活性具有极大的影响。Bradner和合作者们近期开发了一种有效的BET抑制剂JQ1，其显示出潜在的抗癌治疗前景。然而直到现在，也没有知道BET蛋白在心脏功能中的作用。

为了解答这一问题，Bradner与研究资深作者、凯斯西储大学医学院和大学医院病例医疗中心的Saptarsi Haldar合作，发现BET蛋白调控了心肌细胞的生长，激活了广泛的心力衰竭相关蛋白。用JQ1治疗心脏病小鼠模型，可抑制这一异常的基因活性模式，防止心脏壁增厚，瘢痕组织形成以及心脏收缩力衰竭。

Haldar 说：“基于我们的研究发现，我们抱着极高的积极性推动一种JQ1药物类衍生物成为一类新的人类心力衰竭药物。这些化合物将很快进入到临床进行癌症治疗开发，我们期望它们也能够很快发展成为心力衰竭治疗。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

BET Bromodomains Mediate Transcriptional Pause Release in Heart Failure.

Heart failure (HF) is driven by the interplay between regulatory transcription factors and dynamic alterations in chromatin structure. Pathologic gene transactivation in HF is associated with recruitment of histone acetyl-transferases and local chromatin hyperacetylation. We therefore assessed the role of acetyl-lysine reader proteins, or bromodomains, in HF. Using a chemical genetic approach, we establish a central role for BET family bromodomain proteins in gene control during HF pathogenesis. BET inhibition potently suppresses cardiomyocyte hypertrophy in vitro and pathologic cardiac remodeling in vivo. Integrative transcriptional and epigenomic analyses reveal that BET proteins function mechanistically as pause-release factors critical to expression of genes that are central to HF pathogenesis and relevant to the pathobiology of failing human hearts. This study implicates epigenetic readers as essential effectors of transcriptional pause release during HF pathogenesis and identifies BET coactivator proteins as therapeutic targets in the heart.