浙江大学抗癌新药设计取得重要进展

　　

7月12日，国际化学类顶级刊物《先进材料（Advanced Materials，IF14.829）》刊登了浙江大学药学院陈枢青课题组在抗肿瘤新药设计上的重要研究成果。论文第一作者是2009级博士研究生潘利强。该论文全部研究工作均由本院师生在国内完成，这标志着该课题组的研究水平进入了国际前沿。另一篇抗肿瘤新药设计的论文也于8月1日在国际重要刊物《新药研究（Investigational New Drugs，IF3.498）》在线发表，第一作者为2008级博士生李朝辉。

肿瘤难治，原因在于化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时，对正常细胞的杀伤作用也很大，正所谓“杀敌一千，自损八百”，病人最后都是无法耐受化疗药物的毒性，而丧失治愈的机会。如果能够将毒性很大的化疗药物靶向送入到肿瘤细胞，在杀死肿瘤细胞的同时不对正常细胞造成损害，那么很多肿瘤患者将得以治愈，从而彻底改变肿瘤的绝症局面。

抗体偶联药物(Antibody-Drug conjugates, ADC)俗称“生物导弹”，是利用抗体独特的靶向性质和细胞毒极强的药物偶联设计的一种抗肿瘤新药，能够精准地将药物富集在肿瘤组织，从而在杀死肿瘤细胞的同时对正常细胞没有毒性。2013年2月22日，美国食品药品管理局批准了罗氏制药公司的T-DM1上市，使ADC的研究成为抗肿瘤药物领域的热点。但是，抗体药物分子量很大，很多实体瘤不容易到达，制备困难，成本昂贵。因此，寻找合适的靶向载体仍然是一个亟待研究的关键性问题。

陈枢青教授课题组与浙江海正药业股份有限公司合作，致力于新型ADC的设计研究，最先提出“X”DC的概念，其中“X”代表所有可以靶向肿瘤细胞的分子，包括抗体和其他类型的分子。他们创新性地利用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TNF-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL）能够与肿瘤细胞表面受体结合后被肿瘤细胞快速内吞的特性，设计了一种新颖的TRAIL-MMAE偶联物（原理见示意图1），研究显示该偶联物具有很好的特异性杀伤肿瘤细胞的作用，论文近日发表在材料类顶级期刊 《Advanced Materials》 （IF=14.8）上。该论文从设计、合成、机理、体外活性评价和靶向实验等方面对TRAIL-MMAE偶联物进行了全面描述，表明该新型配体-药物偶联物可作为靶向抗肿瘤药物的前景，从而拓宽了ADC药物“弹头”的选择范围，诠释了“X”DC概念的正确性。尤其所选择的TRAIL不仅本身具有抗肿瘤作用，还具有分子量小，易于透过血管，内吞性能好，制备简单，成本较低等优点，为其进一步的新药研发奠定了基础，也为ADC理论的扩展做出了贡献。

示意图1

在该研究组的另一项研究中，他们利用抗CD20抗体偶联小分子毒素（原理见示意图2），也取得了惊人的特异性抗肿瘤效果。不仅可以发现毒素分子全部定位在肿瘤组织，还可以检测到植入动物的肿瘤全部消失，这样的抗肿瘤效果在通常药物试验中极为罕见。这种药物一旦批准上市，可以在不损害患者正常细胞的同时，大量杀灭肿瘤细胞，为肿瘤治疗带来光明的前景。

 

示意图2

这些研究成果已经申请发明专利3项，进一步开发可望进入临床试验。

原文摘要：

 

 Novel Conjugation of Tumor-Necrosis-Factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand (TRAIL) with Monomethyl Auristatin E for Effi  cient Antitumor Drug Delivery

 Tumor-necrosis-factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) has been shown to induce apoptosis in a wide variety of cancer cells while sparing most normal human cell types. Homotrimeric TRAIL induces programmed cell death via interacting with its death receptors (DR4 and DR5).