Cell揭示“渐冻人”病因机制

　　

生物通报道  研究人员将肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis ,ALS)与其他神经退行性疾病的一个致病基因的突变，与细胞中某些蛋白质和相关分子的毒性累积联系起来。这项发表在近期《细胞》（Cell）杂志上的研究，为开发出对抗这些破坏性疾病的治疗提供了一种新方法。

研究结果提供了首个证据，证实一种名为VCP的基因对分解和清除累积于RNA颗粒（RNA granule）这一临时结构中的蛋白质和RNA分子起重要的作用。RNAs执行着包括蛋白质生成在内的各种重要细胞功能。RNA颗粒支持了RNA的正常运作。

在ALS和相关神经退行性疾病中，RNA颗粒的组装和清除过程受损。与颗粒相关的蛋白质和RNAs往往累积在患者的神经细胞中。这一研究揭示了VCP突变有可能是如何推动这一过程和神经退行性疾病的。

“这些研究结果具有重要意义，它解释了与包括肌萎缩侧索硬化症、额颞痴呆以及称作为多系统蛋白病（multisystem proteinopathy）的大脑、肌肉和骨骼相关疾病在内的各种神经退行性疾病相关的这一过程，”论文的共同通讯作者、St. Jude儿童研究医院发育神经科学系成员J. Paul Taylor, M.D说。

ALS又称Lou Gehrig病，俗称“渐冻人”，是一种大脑和脊椎中控制运动的神经细胞渐进性退化的疾病，在美国每年大约有5,600人确诊。当前没有有效的治疗方法，通常在5年内死亡。

“这项研究的一个重要之处在于，它提供了关于不同遗传突变如何全部影响应激颗粒的一个统一假说，表明了解应激颗粒动态以及如何操控它们，有可能有利于治疗这些疾病，”论文的共同通讯作者、科罗拉多大学化学和生物化学系和霍华德休斯医学研究所Roy Parker博士说。

在早些时候的研究工作中，Taylor实验室确定了VCP突变是ALS和相关多系统蛋白病的病因。然而直到现在对于这些错误致病的机制仍知之甚少。最新的研究发现分别以两篇研究论文形式发表在6月20日和8月15日的《细胞》（Cell）杂志上。

论文的共同第一作者、Parker实验室博士后人员Regina-Maria Kolaitis说，新研究将VCP突变与RNA调控破坏联系到一起，而之前的研究证实了它与神经退行性疾病进展之间的联系。

这项研究工作将焦点放在一类称作为应激颗粒的RNA颗粒上。它们是由蛋白质和累积在细胞质中响应压力的mRNA分子所组成。压力细胞不希望浪费能量来生成不必要的蛋白质。细胞利用应激颗粒这一机制来停止蛋白质生成，直至应激颗粒分解，细胞环境恢复正常。

应激颗粒中包含有如TDP-43、FUS、hnRNPA1和hnRNPA2B1等调控基因活性的RNA结合蛋白。这些蛋白质突变也可引起ALS和相关疾病。

Kolaitis 说：“VCP在细胞中具有许多的功能，但它不是一种RNA结合蛋白，直到现在我们才将它与应激颗粒或RNA加工联系到一起。这项研究为了解疾病过程，阐明VCP在维持细胞健康中的作用提供了一扇新窗口。”

在这项研究中，研究人员利用酵母确定了影响应激颗粒的形成和行为的125个基因组成的网络。其中一个基因CDC48似乎在该网络中发挥中心作用，在酵母中它的功能与VCP相似。此外，还确定了许多与自噬过程有关的基因，细胞通常利用自噬来分解和回收不需要的分子，包括蛋白质。

用酵母和哺乳动物细胞开展实验，研究人员证实自噬清除了应激颗粒，而当VCP突变时这一机制停止运转。研究人员还报告，在CDC48或VCP突变后应激颗粒发生了累积。

“这项工作表明，激活自噬有助于细胞清除应激颗粒，从而为治疗神经退行性疾病提供了一种新方法，”Taylor说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Altered Ribostasis: RNA-Protein Granules in Degenerative Disorders

The molecular processes that contribute to degenerative diseases are not well understood. Recent observations suggest that some degenerative diseases are promoted by the accumulation of nuclear or cytoplasmic RNA-protein (RNP) aggregates, which can be related to endogenous RNP granules. RNP aggregates arise commonly in degenerative diseases because RNA-binding proteins commonly self-assemble, in part through prion-like domains, which can form self-propagating amyloids. RNP aggregates may be toxic due to multiple perturbations of posttranscriptional control, thereby disrupting the normal ribostasis of the cell. This suggests that understanding and modulating RNP assembly or clearance may be effective approaches to developing therapies for these diseases.