复旦大学雷群英教授Cell子刊癌症研究新文章

　　

生物通报道  来自复旦大学、上海交通大学医学院的研究人员在新研究中证实，ATP-柠檬酸裂解酶（ATP-Citrate Lyase，ACLY）乙酰化促进了脂类生物合成及肿瘤生长。这一研究发现在线发表在8月8日的《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上。

论文的通讯作者是复旦大学上海医学院的雷群英（Qun-Ying Lei）教授。其2006年加入复旦大学，目前研究方向为Hippo-TAZ信号通路，肿瘤代谢，蛋白质翻译后修饰调控机制及其生理病理效应等。发表SCI论文20余篇。

代谢信号通路显著重编程是癌细胞最重要及常见的特征之一。由于癌细胞增殖速度快，对于能量和大分子的需求增高。为了满足这些增高的要求，癌细胞的代谢信号会发生重要的改变。癌细胞最重要的代谢标志之一就是脂类从头合成（de novo lipid synthesis）。脂类合成信号涉及了脂肪酸合成信号和甲羟戊酸信号，后者导致了胆固醇和类异戊二烯合成。

各种肿瘤均显示内源性脂肪酸生物合成增高。而大多数的正常细胞，即便是有着相对较高的增殖速度也是优先利用饮食中和/或内源性的脂类来合成新的结构脂类。尽管一些正常组织，如脂肪细胞、肝细胞、激素敏感细胞和胎肺组织具有非常活跃的脂肪酸合成信号；但在大多数正常细胞中脂肪酸从头合成均受到抑制。在癌细胞中脂肪酸合成上调促进了膜生物合成，值得膜脂更为饱和，由此影响了信号传导、基因表达、纤毛发生和治疗反应的许多的基础细胞过程。在肿瘤细胞中脂肪酸合成上调受到大量参与脂肪酸合成信号通路的酶表达和活性显著升高的影响

ACLY是一种可催化柠檬酸盐生成乙酰辅酶A（acetyl CoA）的胞质酶。乙酰辅酶A是内源性脂肪酸和胆固醇生物合成的重要基础材料，并参与了以类异戊二烯为基础的蛋白质修饰。乙酰辅酶A还是诸如组蛋白乙酰化等蛋白质修饰乙酰化反应的必要条件。在几种癌症中都有ACLY上调或激活，已知当ACLY受到抑制时会诱导体内外的癌细胞增殖阻滞。

在这篇文章中，研究人员证实当在高糖下受到PCAF乙酰转移酶的刺激时，ACLY的赖氨酸残基540、546和554 (3K)位点会发生乙酰化，其通过阻断ACLY泛素化和降解提高了其稳定性。与之相反，去乙酰化酶SIRT2则可使得ACLY脱乙酰化，从而导致其失去稳定。置换540、546和554 (3K)位点可破坏ACLY的泛素化，促进脂类从头合成、细胞增殖及肿瘤生长。重要的是，研究人员在人类肺癌中证实ACLY 3K乙酰化水平增高。

这些研究结果表明，ACLY乙酰化和泛素化之间存在相互串扰，它们通过竞争相同的赖氨酸残基调控了响应葡萄糖的脂肪酸合成和细胞生长。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Acetylation Stabilizes ATP-Citrate Lyase to Promote Lipid Biosynthesis and Tumor Growth
 
Increased fatty acid synthesis is required to meet the demand for membrane expansion of rapidly growing cells. ATP-citrate lyase (ACLY) is upregulated or activated in several types of cancer, and inhibition of ACLY arrests proliferation of cancer cells. Here we show that ACLY is acetylated at lysine residues 540, 546, and 554 (3K). Acetylation at these three lysine residues is stimulated by P300/calcium-binding protein (CBP)-associated factor (PCAF) acetyltransferase under high glucose and increases ACLY stability by blocking its ubiquitylation and degradation. Conversely, the protein deacetylase sirtuin 2 (SIRT2) deacetylates and destabilizes ACLY. Substitution of 3K abolishes ACLY ubiquitylation and promotes de novo lipid synthesis, cell proliferation, and tumor growth. Importantly, 3K acetylation of ACLY is increased in human lung cancers. Our study reveals a crosstalk between acetylation and ubiquitylation by competing for the same lysine residues in the regulation of fatty acid synthesis and cell growth in response to glucose.

作者简介：

雷群英

教授， 博士生导师

2002年获上海医科大学医学博士学位，之后在美国加州大学洛杉矶分校做博士后研究，2006年被复旦大学引进，国家杰出青年基金获得者, 先后入选上海市科委"浦江人才"、教育部"新世纪优秀人才"、上海市卫生系统"优秀学科带头人"、上海市教委"曙光学者"和上海市优秀学术带头人。荣获明治生命科学奖杰出奖和上海市三八红旗手。主持973、国家自然科学基金、上海市重点课题等项目，发表SCI论文20余篇。

研究方向 ：1、肿瘤代谢;2、Hippo-TAZ信号通路