Nature重要成果：构建丙肝小鼠模型

　　

生物通报道  研究人员构建出了第一个极易罹患丙肝的小鼠品系。这一研究成果发表在7月31日的《自然》（Nature）杂志上，有望推动开发出对抗丙肝病毒的疫苗。

在以往的数十年里，研究人员一直将黑猩猩作为研究丙型肝炎感染的首要动物模型。然而，过去的几年科学家们开始逐渐停止开展黑猩猩实验，美国政府决定让大多数的研究黑猩猩从医学研究领域退休加速了这一过程。因此，需要构建出替代模型来测试潜力药物和疫苗。

由于小鼠对丙型肝炎有天然免疫。为了将这一啮齿类动物转变为能够研究丙肝病毒感染的模型生物体，研究人员对小鼠进行遗传改造，抑制了它们的天然免疫反应。该研究小组还操控动物生成了人类肝细胞表面蛋白。

论文的主要作者、普林斯顿大学病毒学家Alexander Ploss说：“做到这一点非常的困难。”

2011年，当时在洛克菲勒大学的Ploss和同事们证实，遗传操控生成两种人类蛋白质的小鼠可受到丙肝病毒的感染。但丙肝病毒无法在这些动物体内进行很好地复制，因此它们是糟糕的人类感染模型。于是，该研究小组通过将生成人类蛋白的小鼠，和某一与病毒反应相关的基因遭到破坏的小鼠进行交配，构建出了另一种小鼠品系。他们报告说，在这种小鼠体内丙型肝炎病毒扎下了根并繁殖，生成了传播这一疾病的新病毒颗粒。

北卡罗来纳大学教堂山分校免疫学家Lishan Su（未参与该研究）说：“第一次你可以在一个小鼠模型中研究丙肝病毒复制的整个过程。”

强大的免疫系统

2010年Baylor医学院的Karl-Dimiter Bissig和同事们开发了一种包含人类肝细胞的小鼠，研究人员此前一直利用这种小鼠测试候选丙肝药物。但这一小鼠模型没有免疫系统。Lishan Su说，Ploss和同事们开发的小鼠品系，对于测试疫苗更加有用，因为大部分的小鼠免疫系统都是未受损伤的。

加拿大Alberta大学丙肝研究人员Michael Houghton说，当科学家们解读用最新的小鼠模型获得的测试结果时，仍然应该要持谨慎的态度。小鼠的免疫系统仍然有部分受到了损伤，因此可能会改变对疫苗的反应，在测试疫苗是否真正有效时可能造成假阴性结果。

Ploss正与同事们致力改良这一小鼠品系。他表示：“这一模型仍然无法取代黑猩猩。它让我们第一次窥见了未来数年采用小鼠开展研究可能会是什么样子。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Completion of the entire hepatitis C virus life cycle in genetically humanized mice

More than 130 million people worldwide chronically infected with hepatitis C virus (HCV) are at risk of developing severe liver disease. Antiviral treatments are only partially effective against HCV infection, and a vaccine is not available. Development of more efficient therapies has been hampered by the lack of a small animal model. Building on the observation that CD81 and occludin (OCLN) comprise the minimal set of human factors required to render mouse cells permissive to HCV entry1, we previously showed that transient expression of these two human genes is sufficient to allow viral uptake into fully immunocompetent inbred mice2. Here we demonstrate that transgenic mice stably expressing human CD81 and OCLN also support HCV entry, but innate and adaptive immune responses restrict HCV infection in vivo. Blunting antiviral immunity in genetically humanized mice infected with HCV results in measurable viraemia over several weeks……