PNAS揭示癌细胞耐药之谜

　　

生物通报道  胰腺癌是最致命及难治的癌症类型，5年生存率仅为6%，被称之为“癌中之王”。由于常规和靶向性治疗无法有效治疗这种癌症，且耐药问题日益加重，开发新的疗法显得尤为迫切。

此前人们一直认为，药物无法很好地穿透胰腺肿瘤是导致治疗失败的主要原因。现在来自冷泉港实验室（CSHL）David Tuveson教授领导的一个科学家小组证实，还有其他的因素在起作用。

在发表于《美国科学院院刊》（PNAS）杂志上的一篇新研究论文中，Tuveson博士研究小组揭示了胰腺肿瘤内的一些生存信号，证实癌细胞周围环境中的一些分子，诸如结缔组织生长因子（Connective Tissue Growth Factor ,CTGF）提供了一些“支持生存”的信号。这些信号似乎至少有一部分是通过细胞内一种叫做XIAP（X-linked inhibitor of apoptosis）的分子所介导。XIAP是因其功能而得名，它能够通过阻止细胞凋亡过程而帮助细胞存活。它们压倒了化疗药物的杀伤效力。

Tuveson说：“给药确实是一个问题，除此之外，癌细胞周围环境中的分子也阻止了它们对药物做出反应。”

现在，Tuveson和同事找到一种方法来应对这一问题。FG-3019是一种当前作为胰腺癌治疗方案，已进入到1/2期临床研究阶段的抗体。FG-3019可与CTCF结合，阻止它为细胞提供存活信号。

Tuveson实验室采用一种新的胰腺癌小鼠模型来对FG-3019进行了测试。研究人员证实用FG-3019联合化疗药物吉西他滨（gemcitabine）治疗小鼠肿瘤可以阻止肿瘤继续生长。在肿瘤内，濒死癌细胞数量增多，XIAP水平下降。并且，用FG-3019和吉西他滨联合治疗的小鼠寿命增长。这些结果表明，这种联合治疗有可能能够克服癌症耐药。

Tuveson说，研究已经证实CTGF和XIAP都存在于人类胰腺癌中，因此将两种分子的拮抗剂组合起来，有可能是一种可行的治疗方法。

此外，还有一些化合物可以使得癌细胞更容易死亡，例如Bcl-2和Bcl-xL的拮抗剂。“有了这些促凋亡药物，想象一下用这些药物来靶向癌细胞中的信号通路并非不可能，”Tuveson说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CTGF antagonism with mAb FG-3019 enhances chemotherapy response without increasing drug delivery in murine ductal pancreas cancer

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA) is characterized by abundant desmoplasia and poor tissue perfusion. These features are proposed to limit the access of therapies to neoplastic cells and blunt treatment efficacy. Indeed, several agents that target the PDA tumor microenvironment promote concomitant chemotherapy delivery and increased antineoplastic response in murine models of PDA. Prior studies could not determine whether chemotherapy delivery or microenvironment modulation per se were the dominant features in treatment response, and such information could guide the optimal translation of these preclinical findings to patients. To distinguish between these possibilities, we used a chemical inhibitor of cytidine deaminase to stabilize and thereby artificially elevate gemcitabine levels in murine PDA tumors without disrupting the tumor microenvironment……