Cancer Cell：追踪癌变的遗传进程

　　

生物通报道  来自慕尼黑工业大学的研究人员发现了导致特定类型肠癌发生的遗传过程。利用这一知识，他们鉴别出了可以靶向这些基因的癌症药物。研究发现为基于个体遗传谱开发出个体化治疗提供了新机遇。相关论文发表在7月8日的《癌细胞》（Cancer cell）杂志上。

肠癌是癌症患者最常见的死亡原因之一，每年有超过100万患者罹患这一疾病。研究表明BRAF基因不仅与皮肤癌有着密切关联，且每10个结肠癌中就有1个是由BRAF基因突变所引起。尽管科学家们已成功开发出一些治疗对抗皮肤癌中的BRAF突变，但这些治疗却无法有效对抗结肠癌中的BRAF突变。

论文的主要作者、慕尼黑工业大学和德国癌症研究中心Roland Rad说：“我们的目的是发现导致癌症形成的DNA改变，精确找到癌症的‘死穴’，从而开发出新的疗法。我们在小鼠研究中揭示了一些基因相互合作，导致了这一特殊结肠癌亚型的机制。我们确定了主要的参与因子，在肿瘤进程中它们出现的顺序，以及它们将相对良性的赘生物转变为致命性癌症的分子过程。”

研究小组用一个包含人类癌症突变的基因代替了小鼠的正常基因，在小鼠体内观察了BRAF相关的肠癌形成过程。这些携带突变BRAF基因的小鼠形成了增生性息肉。随后这些息肉又从良性赘生物进展成为了恶性肿瘤。

在这一突变小鼠体内，研究小组揭示了一个逐步的遗传变化过程，其驱动了这种类型的结肠癌形成。研究人员发现，一些改变激活了BRAF等基因，使得它们成为了潜在癌细胞。而另一些改变增强了MPPK信号驱动肿瘤进程，破坏了p53等保护性蛋白使得它们无法抑制癌症。

论文的资深作者、Wellcome Trust Sanger 研究所Allan Bradley教授说：“了解不同肠癌亚型的遗传构成，有助于未来指导治疗决策。我们通过操控小鼠使其体内发生特异的遗传改变，研究了癌基因的功能，在生物体水平上模拟出了特异的癌症亚型。这样的小鼠模型同样适用于临床实验之前检测抗癌药物。”

进而研究小组对各种现有和候选药物进行了检测，这些药物或是能够减缓或是可以阻止小鼠结肠癌以及人类结肠癌细胞的生长，由此发现了几种非常有效的药物。随后研究人员又将它们进行单独或组合测试，以找出最强效的治疗。

研究小组发现多种药物和药物组合可有效对抗人类结肠癌细胞。在一线治疗耐药后，研究人员将它们用于第二线或第三线治疗取得了一些有前景的结果。

Wellcome Trust Sanger研究所的Ultan McDermott博士说：“我们的研究结果证实了将基因组信息与大规模药物筛查结合到一起，为特定癌症类型患者提供新的靶向治疗策略的效力。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Genetic Progression Model of BrafV600E-Induced Intestinal Tumorigenesis Reveals Targets for Therapeutic Intervention

We show that BRAFV600E initiates an alternative pathway to colorectal cancer (CRC), which progresses through a hyperplasia/adenoma/carcinoma sequence. This pathway underlies significant subsets of CRCs with distinctive pathomorphologic/genetic/epidemiologic/clinical characteristics. Genetic and functional analyses in mice revealed a series of stage-specific molecular alterations driving different phases of tumor evolution and uncovered mechanisms underlying this stage specificity. We further demonstrate dose-dependent effects of oncogenic signaling, with physiologic BrafV600E expression being sufficient for hyperplasia induction, but later stage intensified Mapk-signaling driving both tumor progression and activation of intrinsic tumor suppression. Such phenomena explain, for example, the inability of p53 to restrain tumor initiation as well as its importance in invasiveness control, and the late stage specificity of its somatic mutation. Finally, systematic drug screening revealed sensitivity of this CRC subtype to targeted therapeutics, including Mek or combinatorial PI3K/Braf inhibition.