国家自然科学基金项目发表Nature文章

　　

生物通报道：来自中科院上海巴斯德研究所，同济大学医学院，美国NIH等处的研究人员发表了题为“PfSETvs methylation of histone H3K36 represses virulence genes in Plasmodium falciparum”的文章，首次发现了恶性疟原虫在人体内实现免疫逃逸的表观遗传分子机制，并为研制新型疟疾疫苗提供了实验基础。这一研究成果公布在Nature杂志在线版上。

文章的通讯作者分别为上海巴斯德研究所江陆斌研究员，以及美国国立卫生院Louis H. Miller教授。这项研究获得了获得了国家自然科学基金（81271863），中国科学院重点部署项目（KSZD-EW-Z-003-1-2），以及NIH内部研究基金等处的资助。

疟疾是一种主要的热带寄生虫病。由恶性疟原虫引发的恶性疟疾每年在全世界范围内造成至少100万人死亡、3-5亿人感病，是最严重的一种寄生虫病。由于当前并无有效的疟疾疫苗，新型疟疾疫苗的研发已成为世界医学健康领域的当务之急。

恶性疟原虫的基因组编码一个由60个基因组成的var基因家族。该基因家族的蛋白翻译产物PfEMP1在恶性疟原虫感染红细胞后可被运输至红细胞膜表面，是一种主要的寄生虫致病蛋白。人体针对PfEMP1蛋白产生的抗体可有效地抑制表达这种PfEMP1的恶性疟原虫在红细胞内的寄生。但由于单个恶性疟原虫在红细胞感染期内只能同时转录一个var基因，因此恶性疟原虫可利用var基因家族的这种相互排斥性表达机制成功地逃避人体针对PfEMP1产生的抗体反应。目前，关于var基因的这一转录调控机制尚不清楚。

通过实验研究，研究人员成功地找到了控制var基因沉默的关键因子PfSETvs。PfSETvs作为果蝇ASH1的同源蛋白，是一种组蛋白赖氨酸甲基化酶。研究人员证明，PfSETvs可在var基因的启动子区域产生一类特异性的组蛋白修饰H3K36me3，进而抑制var基因家族的转录。

这项研究首次证明了真核生物中组蛋白修饰H3K36me3对基因沉默的介导作用；研究中通过敲除PfSETvs基因产生的可表达全部PfEMP1蛋白的转基因恶性疟原虫株也为研制新型疟疾疫苗提供了实验基础。

对于这一研究成果，来自美国Stowers医学研究所的Jerry Workman博士与来自瑞典卡罗琳学院的Mats Wahlgren博士指出：“该研究结果对人们更好地理解真核生物基因调控以及疟疾疫苗的研发所具有的科学意义”。

同时近期中科院微生物研究所的研究人员也在新冠状病毒侵入宿主细胞机制研究中取得重要进展，成果发表于Nature杂志。

研究人员首先鉴定了S蛋白中负责与CD26结合的部分，即受体结合域 (receptor binding domain of MERS，MERS-RBD）；然后成功制备了高纯度的MERS-RBD以及与CD26的蛋白复合物，并获得了高质量的晶体；最终解析了MERS-RBD单体以及配体/受体复合物的分子结构。MERS-RBD由核心区和外部受体识别区组成，核心区结构与SARS-CoV的刺突分子同源，而外部受体识别区呈现为由β-折叠片构成的独特的结构单元，识别CD26分子“β-螺旋桨”样结构中的IV，V桨页片。CD26属于II型跨膜蛋白，以二聚体形式存在于细胞膜上，MERS-RBD结合在CD26的远膜端，形成类似U-型的分子结构。在病毒配体识别受体的过程中，侧链基团形成的氢键与盐桥等亲水相互作用至关重要。这些分子层面上的互作细节，为设计靶向病毒侵入的小分子药物提供了重要的参考。

原文摘要：

PfSETvs methylation of histone H3K36 represses virulence genes in Plasmodium falciparum

The variant antigen Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1 (PfEMP1), which is expressed on the surface of P. falciparum-infected red blood cells, is a critical virulence factor for malaria1. Each parasite has 60 antigenically distinct var genes that each code for a different PfEMP1 protein. During infection the clonal parasite population expresses only one gene at a time before switching to the expression of a new variant antigen as an immune-evasion mechanism to avoid the host antibody response2, 3. The mechanism by which 59 of the 60 var genes are silenced remains largely unknown4, 5, 6, 7. Here we show that knocking out the P. falciparum variant-silencing SET gene (here termed PfSETvs), which encodes an orthologue of Drosophila melanogaster ASH1 and controls histone H3 lysine 36 trimethylation (H3K36me3) on var genes, results in the transcription of virtually all var genes in the single parasite nuclei and their expression as proteins on the surface of individual infected red blood cells. PfSETvs-dependent H3K36me3 is present along the entire gene body, including the transcription start site, to silence var genes. With low occupancy of PfSETvs at both the transcription start site of var genes and the intronic promoter, expression of var genes coincides with transcription of their corresponding antisense long noncoding RNA. These results uncover a previously unknown role of PfSETvs-dependent H3K36me3 in silencing var genes in P. falciparum that might provide a general mechanism by which orthologues of PfSETvs repress gene expression in other eukaryotes. PfSETvs knockout parasites expressing all PfEMP1 proteins may also be applied to the development of a malaria vaccine.