Nature发布首张结核菌调控蓝图

　　

生物通报道：结核分支杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是肺结核TB的致病菌。人们已经对结核分支杆菌进行了多年研究，但至今还未能全面解析其适应性机制。现在，多家研究机构的一项大型研究，为人们展现了TB致病菌的基础调控网络，文章发表在本周的Nature杂志上。解析细菌的基因调控网络，可以帮助人们理解细菌在宿主体内的生存机制，并在此基础上开发有效的新治疗方式。

据估计，世界上约三分之一的人体内潜伏着TB致病菌，这些致病菌大多在肺部处于休眠状态。仅在2011年，全世界就有八百七十万人患上肺结核，其中一百四十万人死于这种疾病。人们认为，在TB的发病机制中，致病菌对低氧条件的适应非常关键。

“我们希望解析TB致病菌应对宿主环境条件改变的机制，包括对低氧条件的适应和对药物干预的应答，”参与这项研究的David Sherman博士说。“我们需要分析致病菌基因和调控分子的关系，然后才能在此基础上了解致病菌对环境改变的适应。”

ChIP-Seq技术可以用来分析蛋白与DNA的相互作用。研究人员在TB致病菌中，利用上述技术鉴定了50个调控性转录因子与DNA的结合，初步构建了TB基因的调控图谱。这一调控网络显示，低氧应答和脂质代谢存在着直接关联，该结论得到了后续实验的验证。

过去也有一些研究将转录因子与基因关联起来，不过据Sherman介绍，这是首次构建综合性的调控网络。“在此之前，还没有人对一个生物的所有转录因子进行ChIP-Seq，”他说。“这是迄今为止最全面的一份基因调控图谱。”

这项研究可以使人们更加系统的看待，TB致病菌中的基因互作。研究人员强调，每一位肺结核研究者，都能从这份基因调控网络中获益。“肺结核研究者们可以在调控图的帮助下，更好的理解目的基因与整体的关系，”他说。“解析不同基因组区域之间的联系。”

研究人员正在对更多转录因子进行研究，不断填充和完善TB致病菌的调控网络。他们希望能够在此基础上，预测药物对致病菌生存能力的影响，加速肺结核特效药的研发。

 

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

The Mycobacterium tuberculosis regulatory network and hypoxia

We have taken the first steps towards a complete reconstruction of the Mycobacterium tuberculosis regulatory network based on ChIP-Seq and combined this reconstruction with system-wide profiling of messenger RNAs, proteins, metabolites and lipids during hypoxia and re-aeration. Adaptations to hypoxia are thought to have a prominent role in M. tuberculosis pathogenesis. Using ChIP-Seq combined with expression data from the induction of the same factors, we have reconstructed a draft regulatory network based on 50 transcription factors. This network model revealed a direct interconnection between the hypoxic response, lipid catabolism, lipid anabolism and the production of cell wall lipids. As a validation of this model, in response to oxygen availability we observe substantial alterations in lipid content and changes in gene expression and metabolites in corresponding metabolic pathways. The regulatory network reveals transcription factors underlying these changes, allows us to computationally predict expression changes, and indicates that Rv0081 is a regulatory hub.