Science：突破性技术助力药物研发

　　

生物通报道  来自瑞典Karolinska研究所的研究人员，开发出了第一种可以直接测量药物与细胞中靶标结合程度的方法。他们在发表于《科学》（Science）杂志上的论文中对这一方法进行了详细描述，其有可能大大推动开发新的改良药物

大多数的药物都是通过结合一个或多个蛋白，影响它们的功能来发挥作用，这造成了药物开发两个常见的瓶颈：鉴别合适的靶蛋白，以及设计出能够有效找到并结合它们的药物分子。一直以来，没有任何一种方法可用于直接测量药物分子定位及结合靶蛋白的效力。现在来自Karolinska研究所的研究人员开发出了一种名为CETSA（Cellular Thermal Shift Assay）的新工具，其利用了一个概念：当药物分子结合时靶蛋白通常会获得稳定。

“我们已经证实，该方法适用于多种多样的靶蛋白，使得我们能够在细胞和动物模型中直接测量药物分子是否到达了它们的靶标。我们相信CETSA将最终帮助提高许多药物的效力，促成更好的分子及更成功的治疗，”Karolinska研究所医学生物化学和生物物理学部首席研究员Pär Nordlund教授说。

缺少方法直接测量药物与其靶蛋白的结合情况，导致了药物研发的许多阶段存在一定程度的不确定性。在某些情况下，一些候选药物到人类临床实验阶段才发现与预期不符，药物无法与正确的蛋白结合而被排除。研究小组认为，CETSA将成为一个重要的控制阶段，以及作为其他方法的补充。

在当前的研究中，研究人员还调查了细胞中导致耐药的过程。研究小组认为，由于这一方法能够确定现有药物是否适合于个体患者，其对于实施个体化治疗具有潜在的价值。

该项目的领导者、医学生物化学与生物物理学部Daniel Martinez Molina说：“我们认为，这一方法可为癌症治疗提供一种重要的诊断工具。例如，原理上，CETSA使得我们可以确定哪些药物能够最有效地靶向肿瘤中的蛋白质。这也使得临床医生有可能在治疗早期阶段，确定肿瘤是否已产生某种类型的耐药，以及哪一种类型的治疗可能最适合患者。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Monitoring Drug Target Engagement in Cells and Tissues Using the Cellular Thermal Shift Assay

The efficacy of therapeutics is dependent on a drug binding to its cognate target. Optimization of target engagement by drugs in cells is often challenging, because drug binding cannot be monitored inside cells. We have developed a method for evaluating drug binding to target proteins in cells and tissue samples. This cellular thermal shift assay (CETSA) is based on the biophysical principle of ligand-induced thermal stabilization of target proteins. Using this assay, we validated drug binding for a set of important clinical targets and monitored processes of drug transport and activation, off-target effects and drug resistance in cancer cell lines, as well as drug distribution in tissues. CETSA is likely to become a valuable tool for the validation and optimization of drug target engagement.