Science重要论文：绘制大脑甲基化图谱

　　

生物通报道  来自Salk生物研究所的研究人员，绘制出了小鼠和人类大脑几种甲基化类型的广泛图谱。这项研究工作发表在7月4日的《科学》（Science）杂志上，表明了在发育的过程中表观遗传修饰变化很大，但小鼠与人类的个体之间，以及小鼠与人类之间却显著一致。

加州大学欧文分校分子生物学家Paolo Sassone-Corsi（未参与该研究）说：“这是第一次全面分析发育大脑的DNA甲基化。对于许多的研究人员而言，它提供了丰富的令人惊异的信息。”

研究作者、Salk生物研究所神经学家Margarita Behrens说，她启动这一项目是因为精神疾病在人类中盛行，她想了解大脑中表观遗传改变的作用。由于额叶皮质与认知执行功能（executive function）有关，可以揭示精神病患者的异常，她选择了研究该大脑区域的DNA甲基化。

通过采用全基因组亚硫酸氢钠测序法绘制小鼠额叶皮质胞嘧啶核苷酸甲基化图谱，她和她的同事们发现了一些不寻常的东西。成年哺乳动物大多数的甲基化作用都发生在DNA分子彼此相邻的胞嘧啶以及鸟嘌呤上。这种常见的修饰类型就叫做CG甲基化。

与其他核苷酸相邻的胞嘧啶也可以发生甲基化，但在身体的大多数部位的分化细胞中很少可以看到了这种非CG甲基化。Behrens实验室的幼鼠额叶皮质缺乏非CG甲基化，但随着它们的年龄增长和大脑发育非CG甲基化迅速累积。“当我们发现它存在于大脑中时，我们不禁问‘它在那里做什么呢？’”Behrens回忆道。

研究人员在人类大脑中发现了相似的非CG甲基化累积模式，并发现该修饰在生命的头两年尤其迅速地累积，这正是突触快速形成的时间。在整个青春期非CG甲基化继续累积，而年长受试者的非CG甲基化略有下降。研究人员还指出，受试者的基因非CG甲基化与其基因的低表达水平相关。

Behrens推测，非CG甲基化可以帮助确定发育过程中神经元的特征。“非CG甲基化与转录组表达的细微调控有关。”

研究人员还绘制了小鼠和人类额叶皮质羟甲基化的图谱。他们发现羟甲基化主要发生在CG位点。有趣的是，他们注意到胎儿某些高水平的羟甲基化位点往往在成人时被去甲基化。

测试个体之间，甚至是小鼠和人类之间甲基化模式高度保守。“个体之间的保守性是一个强有力的线索，表明甲基化可能具有意义，”论文的共同作者、Salk研究所神经科学家Eran Mukamel说。

Behrens表示，在绘制出额叶皮质的图谱之后，她希望能够回到最初的目标，利用自己的图谱作为参考来了解精神疾病。

Mukamel 说：“它向我们描绘了正常发育模式的景观。对于想对精神疾病、学习和记忆中出现的异常开展研究的人们，它将引起他们的兴趣。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Global Epigenomic Reconfiguration During Mammalian Brain Development

DNA methylation is implicated in mammalian brain development and plasticity underlying learning and memory. We report the genome-wide composition, patterning, cell specificity, and dynamics of DNA methylation at single-base resolution in human and mouse frontal cortex throughout their lifespan. Widespread methylome reconfiguration occurs during fetal to young adult development, coincident with synaptogenesis. During this period, highly conserved non-CG methylation (mCH) accumulates in neurons, but not glia, to become the dominant form of methylation in the human neuronal genome. Moreover, we found an mCH signature that identifies genes escaping X-chromosome inactivation. Finally, whole-genome single-base resolution 5-hydroxymethylcytosine (hmC) maps revealed that hmC marks fetal brain cell genomes at putative regulatory regions that are CG-demethylated and activated in the adult brain, and that CG demethylation at these hmC-poised loci depends on Tet2 activity.