山东大学Cell子刊揭示冬季死亡之谜

　　

生物通报道  近年来在冬季的几个月里死于心脏病的人日益增多。根据发表在《细胞代谢》（Cell Metabolism）杂志上的一项新研究，这种死亡率增高可能是由于寒冷促使棕色脂肪激活，引起血管中的粥样硬化斑块加速形成所致。

众所周知，冬季心血管疾病的死亡人数会增多。人们推测，有可能是在铲雪时过度劳累以及冬季身体活动普遍减少导致，然而对于其潜在机制却一直不是很清楚。在当前的研究中，来自山东大学齐鲁医院、瑞典卡罗林斯卡研究院等机构的研究人员，揭示了寒冷增加动脉粥样硬化风险的一个新机制。

来自山东大学齐鲁医院的张运（Yun Zhang）院士和卡罗林斯卡研究院的曹义海（Yihai Cao）教授是这篇论文的共同通讯作者。张运教授的主要研究方向为动脉粥样硬化。于2001年12月当选为中国工程院院士，2008年当选美国心脏病学院院士（FACC）。迄今在国内外杂志发表论文900余篇，SCI收录200余篇。曹义海教授早年毕业于山东医学院，多年来一直从事血管生成和抑制领域的研究工作，取得了一系列重大的研究成果。

在这篇文章中，研究人员针对一种经过基因改良具有动脉粥样硬化倾向的品系小鼠展开了研究。小鼠像人类一样，也具有白色脂肪和棕色脂肪。通常我们所说的肥肉层主要是由白色脂肪构成，它是身体多余热量的储存库；另一方面，棕色脂肪组织则可以将脂肪转化为热量。这一产热过程是由低温激活，由于它能够减少身体内不必要的白色脂肪组织量，因此被视为是对健康有益的。

卡罗林斯卡研究院微生物学、肿瘤和细胞生物学系曹义海教授说：“起初，我们认为寒冷激活棕色脂肪只会使得小鼠变得更瘦、更健康。然而与之相反，我们发现它们因较多的脂肪储存在血管中而导致死亡。这让我们感到非常惊讶，与我们预期发生的完全相反。”

原来，低温加速了小鼠的动脉粥样硬化斑块形成，可以引起心肌梗死和脑出血。此外，寒冷使得斑块变得不稳定，如果这些斑块碎裂，储存的脂肪可以进入到血管中，阻塞心脏和大脑的血管。寒冷激活小鼠棕色脂肪中的脂肪酸分解，导致了低密度脂蛋白（LDL）在血液中累积，斑块中的脂肪储存增多。

“如果人类也是这种情况，则要明智地劝告心血管疾病患者避免暴露于寒冷之中，以及在冬季外出时穿上暖和的衣服，”曹义海教授说。

研究人员希望能够将他们的研究工作从小鼠延展至人类。

曹义海教授说：“如果我们发现人类也是如此，这将会是一个极其重要的研究发现。棕色脂肪组织不仅会受到寒冷的影响，现有的几种药物还可以阻断它的激活，这是我们想要进一步开展研究的方面。”

长期以来人们认为，人只有白色脂肪组织，棕色脂肪至存在于如啮齿类动物等某些哺乳动物中；事实上，研究已经证实人类具有两种类型的棕色脂肪组织。近期，来自瑞典和其他地方的研究人员发现，婴儿至少具有典型的棕色产热脂肪组织，这一发现为找到新的方法来治疗肥胖带来了希望。但当前的研究表明，激活棕色脂肪降低体重，加上某种心血管疾病可能是危险的。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cold Exposure Promotes Atherosclerotic Plaque Growth and Instability via UCP1-Dependent Lipolysis

Molecular mechanisms underlying the cold-associated high cardiovascular risk remain unknown. Here, we show that the cold-triggered food-intake-independent lipolysis significantly increased plasma levels of small low-density lipoprotein (LDL) remnants, leading to accelerated development of atherosclerotic lesions in mice. In two genetic mouse knockout models (apolipoprotein E/ [ApoE/] and LDL receptor/ [Ldlr/] mice), persistent cold exposure stimulated atherosclerotic plaque growth by increasing lipid deposition. Furthermore, marked increase of inflammatory cells and plaque-associated microvessels were detected in the cold-acclimated ApoE/ and Ldlr/ mice, leading to plaque instability. Deletion of uncoupling protein 1 (UCP1), a key mitochondrial protein involved in thermogenesis in brown adipose tissue (BAT), in the ApoE/ strain completely protected mice from the cold-induced atherosclerotic lesions. Cold acclimation markedly reduced plasma levels of adiponectin, and systemic delivery of adiponectin protected ApoE/ mice from plaque development. These findings provide mechanistic insights on low-temperature-associated cardiovascular risks.

作者简介：

张运

男，1952年9月出生，1976年毕业于山东医学院医疗系，1985年获挪威奥斯陆大学医学博士学位，2001年12月当选为中国工程院院士，2008年当选美国心脏病学院院士（FACC），2010年当选为山东大学终身教授。现任山东大学副校长、医学院院长、教育部和卫生部重点实验室主任和齐鲁医院心内科主任，兼任国务院学位委员会学科评议组召集人、中华医学会超声医学分会主任委员、中华医学会心血管病学分会副主任委员、美欧等5种SCI杂志的国际编委以及国内20多个杂志的总编辑或编委。主要研究方向是动脉粥样硬化，承担国家“863”重大项目课题、国家“973”项目课题、国家自然科学基金重点项目等30余项国家和省部级科研课题，迄今在国内外杂志发表论文900余篇，SCI收录200余篇，被国内外文献引用3229次，其中被SCI期刊引用474次，被国际心脏病学名著引用49次。主编专著10部，参编专著31部。获国家级科技进步二等奖1项、三等奖3项，何梁何利基金科学与技术进步奖1项、山东省科学技术最高奖1项、省部级科技进步一等奖5项，山东省十大成果奖1项，省部级科技进步二等奖21项、三等奖14项。获得国家级有突出贡献的中青年专家、国家“百千万人才工程” 首批第一、二层次入选者、全国卫生系统先进工作者、首届中国医师奖等荣誉奖励20余项。

曹义海

卡洛林斯卡大学的终身教授，师从新生血管学鼻祖Judah Folkman和前诺贝尔评奖委员会主席Ralf Pettersson。其研究方向为血管生成分子调控机制及血管生成与肿瘤、肥胖，眼科疾病和缺血性疾病的关系。近二十年来，曹义海教授在血管生成和肿瘤研究领域成绩卓著，研究成果居国际领先水平。曹教授发现了内源性血管生成抑制因子Angiostatin及其它多种抑制血管生成的基因、蛋白和化学物质，获得国际专利40余项。曹义海教授应邀在国际学术会议上发言近70次，发表论文160多篇，许多发表在Nature、Cell 、Science，Nature Medicine，The Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America、Journal of Clinical Investigation等国际一流刊物上，被SCI论文引用12570余次。先后获得美国优秀人才Fulbright奖、法国人类前沿科技奖HFSP研究、瑞典Eric Fenstrom 奖等学术奖励。