****Nature子刊揭示细胞重编程路障

　　

生物通报道 来自中国医学科学院北京协和医学院的研究人员发现，促凋亡蛋白PUMA作为p53的作用靶标参与抑制了体细胞重编程，抑制这一分子有可能提高体细胞重编程的效率。相关研究论文发表在7月22日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

来自中国医学科学院北京协和医学院的程涛（Tao Cheng）教授，其为教育部特聘教授（****）。擅长造血干细胞诊治，在干细胞生物学和肿瘤干细胞项目研究方面取得显著成绩。近5年在国际杂志上发表20余篇期刊论文，均为SCI收录，他人引用591次。

2006年日本京都大学的山中伸弥（Shinya Yamanaka）教授首次利用逆转录病毒将四种转录因子导入已分化完全的小鼠纤维母细胞中，将其重新编排变成全能性的类胚胎细胞，并将这些“返老还童”的重编排细胞命名为“诱导多能性干细胞”（iPS细胞）。iPS细胞和ES细胞功能类似，且具有超越ES细胞的优势，iPS细胞可以由体细胞生成，从而绕开了ES细胞研究一直面临的伦理和法律等诸多障碍。山中伸弥因此成果而获得了2012 年诺贝尔生理学或医学奖。

尽管这一技术使得成体细胞“返老返童”为干细胞变为可能，并显示出广阔的医学应用前景。世界各地各种iPS细胞研究开展的热火朝天，然而将其真正应用于临床却并不容易。科学人员长期受困于iPS细胞诱导效率低下、速度慢、组成复杂等障碍。对于体细胞重编程过程的潜在机制至今仍知之甚少。

近年来的一些研究发现p53信号途径对细胞程序改编具有阻碍作用，抑制p53的功能将大大提高小鼠和人类多能干细胞的生产率。因此解析p53细胞网络调控机制成为了体细胞重编程的一个新研究方向。p21Cdkn1a (p21)是p53的一个主要作用靶标，人们也证实了p53抑制iPS细胞生成至少部分是由于p21介导的细胞周期阻滞所导致。因此，科学家们一直致力于寻找调控这一重编程过程的其他p53作用靶标。

在这篇论文中，研究人员检测了p53促凋亡介导因子PUMA相比p53信号通路中的p21，在体细胞重编程中所起的作用。利用缺失这些分子的小鼠品系，研究人员证实PUMA独立于p21介导了p53对iPS细胞生成的抑制效应。相比于p21或p53缺失的iPS细胞，PUMA缺失iPS细胞中的DNA损伤及染色体不稳定较少，由此使得细胞的生存率增高。

这些研究结果表明，PUMA有可能是抑制p53信号促使诱导多能干细胞生成的一个更理想的靶点，其对于开发新的iPS技术，推动将iPS细胞应用于临床治疗具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The p53–PUMA axis suppresses iPSC generation

Mechanisms underlying the reprogramming process of induced pluripotent stem cells remain poorly defined. Like tumorigenesis, generation of induced pluripotent stem cells was shown to be suppressed by the Trp53 (p53) pathway, at least in part via p21Cdkn1a (p21)-mediated cell cycle arrest. Here we examine the role of PUMA, a pro-apoptotic mediator of p53, during somatic reprogramming in comparison to p21 in the p53 pathway. Using mouse strains deficient in these molecules, we demonstrate that PUMA is an independent mediator of the negative effect of p53 on induced pluripotent stem cell induction. PUMA deficiency leads to a better survival rate associated with reduced DNA damage and fewer chromosomal aberrations in induced pluripotent stem cells, whereas loss of p21 or p53 results in an opposite outcome. Given these new findings, PUMA may serve as a distinct and more desirable target in the p53 pathway for induced pluripotent stem cell generation, thereby having important implications for potential therapeutic applications of induced pluripotent stem cells.

作者简介：

程涛

男，主任医师，教授，现任血液学研究所血液病医院常务副院长，任实验血液学国家重点室主任。学术带头人，1963年8月生人，在干细胞生物学和肿瘤干细胞项目研究方面取得显著成绩。1986年毕业于第二军医大学军医系医疗专业，1989年第二军医大学内科学硕士研究生毕业。博士生导师，曾任第二军医大学长海医院血液内科医师、主治医师、讲师。1993年-1994年赴美国为俄亥俄州代顿Hippie癌症研究中心访问学者，1994年-1998年美国哈佛医学院干细胞生物学与艾滋病学博士后。此后，曾在美国哈佛医学院麻省总医院血液肿瘤科、内科，美国匹兹堡大学放射肿瘤系、美国匹兹堡大学癌症研究所任助理教授、干细胞生物学主任等职。2007年8月份作为引进人才回国，被聘为所院常务副所院长。从事造血干细胞的生物学特性研究，先后主持10余项科研项目，任多家著名杂志审稿人，近5年在国际杂志上发表20余篇期刊论文，均为SCI收录，他人引用591次，参编专著5部。2007年7月回国担任行政领导职务，并且继续从事干细胞研究工作。是教育部特聘教授(****)。