Nature子刊：阿尔茨海默氏症治疗新思路

　　

生物通报道  来自麻省总医院（MGH）的研究人员报告称，发现一种蛋白质似乎在免疫系统清除大脑β-淀粉样蛋白中发挥了重要的作用，这有可能促成一种治疗阿尔茨海默氏症的新策略。研究结果在线发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的共同通讯作者、麻省总医院传染病部门免疫学和炎症疾病中心Joseph El Khoury博士说：“我们确定了一种受体蛋白介导了先天免疫系统细胞清除大脑可溶性β-淀粉样蛋白。我们发现，在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，这一受体缺陷可导致更多的β-淀粉样蛋白沉积，加速死亡，而上调它的表达则可促进清除大脑中的β-淀粉样蛋白。”

由小胶质细胞、单核细胞和巨噬细胞构成的大脑免疫系统，似乎在诸如阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病中发挥了双重作用。在早期阶段，这些细胞可启动一种反应对抗β-淀粉样蛋白积聚。但是，随着疾病进展，β-淀粉样蛋白斑块变得越来越大，这些细胞不仅丧失了吸收β-淀粉样蛋白的能力，还会释放出炎症化学物质，对大脑组织造成更进一步的损伤。

在对造成免疫系统清除β-淀粉样蛋白功能障碍的相关因子进行调查的过程中，El Khoury研究小组提出了一种假说：大脑免疫细胞不仅识别和结合了淀粉样蛋白斑中不可溶的β-淀粉样蛋白，应该还与斑块出现前开始在大脑中积聚的可溶性β-淀粉样蛋白发生了互作。研究人员首先对已知为小胶质细胞、单核细胞和巨噬细胞所利用，与可溶性β-淀粉样蛋白发生了互作的一组受体蛋白进行了检测。尽管一直以来并不清楚这些蛋白质在阿尔茨海默氏症中的作用，麻省总医院的研究人员以往发现，随着年龄增大阿尔茨海默氏症动物模型中这些蛋白质的表达逐渐下降。

在他们第一次确定一种称作为Scara1的受体，参与了单核细胞和巨噬细胞吸收可溶性β-淀粉样蛋白之后，研究人员证实Scara1似乎是先天免疫系统识别和清除β-淀粉样蛋白的一种重要的受体。在阿尔茨海默氏症小鼠模型中，缺失一个或两个Scara1基因拷贝的动物会比具有两个功能性基因拷贝的动物早几个月死亡。到8个月大时，相比于对照组阿尔茨海默氏症小鼠，没有功能性Scara1基因的阿尔茨海默氏症小鼠β-淀粉样蛋白要多一倍，而正常小鼠则几乎没有β-淀粉样蛋白。

为了探讨Scara1在β-淀粉样蛋白清除中所起作用的潜在治疗应用，麻省总医院研究小组用一种化合物Protollin处理了培养的免疫细胞。一直来人们都利用Protollin来增强对于某些疫苗的免疫反应。研究人员发现，Protollin使得免疫细胞中Scara1的表达上升了3倍，并且还提高了一种吸引其他免疫细胞的蛋白质的水平。将Protollin刺激的小胶质细胞添加到来自阿尔茨海默氏症小鼠的大脑样品中，导致了海马中β-淀粉样蛋白沉积物的大小和数量减少，而采用来自Scara1缺陷小鼠的小胶质细胞这一效应则大大减弱。

El Khoury指出，以往的研究表明Protollin治疗可减少阿尔茨海默氏症小鼠的β-淀粉样蛋白沉积物，当前的研究揭示了这一研究发现背后可能的机制。“上调Scara1表达是一种有前景的阿尔茨海默氏症疗法。首先，我们需要利用人类细胞来重复这些研究，找到可以安全提高Scara1表达或活性的一些新分子种类。这有可能会促使开发出一些方法，利用免疫系统来延迟这一疾病的进程。”

（生物通：瑄瑄）

生物通推荐原文摘要：

Scara1 deficiency impairs clearance of soluble amyloid-β by mononuclear phagocytes and accelerates Alzheimer’s-like disease progression.

In Alzheimer’s disease, soluble amyloid-β causes synaptic dysfunction and neuronal loss. Receptors involved in clearance of soluble amyloid-β are not known. Here we use short hairpin RNA screening and identify the scavenger receptor Scara1 as a receptor for soluble amyloid-β expressed on myeloid cells. To determine the role of Scara1 in clearance of soluble amyloid-β in vivo, we cross Scara1 null mice with PS1-APP mice, a mouse model of Alzheimer’s disease, and generate PS1-APP-Scara1-deficient mice. Scara1 deficiency markedly accelerates Aβ accumulation, leading to increased mortality. In contrast, pharmacological upregulation of Scara1 expression on mononuclear phagocytes increases Aβ clearance. This approach is a potential treatment strategy for Alzheimer’s disease.