Nature免疫学：揭示炎症新机制

　　

生物通报道  阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化和2型糖尿病，这些与衰老及炎症相关的疾病在美国每年导致100多万人受累。来自纽约大学Langone医学中心的研究人员，发现了触发这些疾病中慢性炎症的一种机制。

研究结果发布在6月30日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上，揭示出了多种疾病共同的一条生物化学线索，从而为开发出一类新的疗法，在不破坏免疫系统的情况下治疗这些非传染性疾病中的慢性炎症指明了道路。

当机体遭遇到一种病原体侵袭时，它会释放出一系列的细胞因子，将免疫细胞吸引到感染位点并引起炎症。人体中的颗粒物，例如与血管疾病相关的胆固醇晶体以及在阿尔茨海默氏症大脑中形成的淀粉样斑块，也会引起炎症，但目前尚不清楚其确切的作用机制。研究人员此前认为，这些晶体和斑块聚集在细胞之外，巨噬细胞在试图清除它们的过程中诱导了炎症。

研究的资深作者、纽约大学Langone医学中心心脏科医学与细胞生物学副教授Kathryn J. Moore博士说：“我们发现在这些疾病中引起慢性炎症的机制实际上非常的不同。”

研究人员发现，这些颗粒物并不存在于细胞外。相反，巨噬细胞上的一种叫做CD36受体将这些可溶的颗粒吸入到了细胞中，在细胞内它们转变成了触发一种炎症反应的物质。Moore博士说：“我们发现，CD36结合了可溶性的胆固醇以及与这些疾病相关的蛋白质物质，将它们拉入到细胞内，然后使其发生转换。由此产生的不溶性晶体和淀粉样蛋白损伤了巨噬细胞，触发了一种强有力的细胞因子——与慢性炎症反应相关的白细胞介素1β （IL-1β ）。”

这些研究结果具有令人兴奋的临床意义。当研究人员阻断动脉粥样硬化小鼠的CD36受体时，发现细胞因子反应下降，形成斑块的胆固醇晶体减少，炎症减轻。由此，动脉粥样硬化也相应减轻。

采用其他非靶向性策略控制炎症可能会阻碍免疫反应，而CD36策略则通过遏制某些对抗病原体的细胞因子，阻断CD36触发IL-1β 来发挥作用。

“我们的研究结果确定了CD36是这些疾病中免疫反应的一个重要的调控因子，表明阻断CD36有可能成为这三种疾病共同的治疗方案，”Moore博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammation

Particulate ligands, including cholesterol crystals and amyloid fibrils, induce production of interleukin 1β (IL-1β) dependent on the cytoplasmic sensor NLRP3 in atherosclerosis, Alzheimer's disease and diabetes. Soluble endogenous ligands, including oxidized low-density lipoprotein (LDL), amyloid-β and amylin peptides, accumulate in such diseases. Here we identify an endocytic pathway mediated by the pattern-recognition receptor CD36 that coordinated the intracellular conversion of those soluble ligands into crystals or fibrils, which resulted in lysosomal disruption and activation of the NLRP3 inflammasome. Consequently, macrophages that lacked CD36 failed to elicit IL-1β production in response to those ligands, and targeting CD36 in atherosclerotic mice resulted in lower serum concentrations of IL-1β and accumulation of cholesterol crystals in plaques. Collectively, our findings highlight the importance of CD36 in the accrual and nucleation of NLRP3 ligands from within the macrophage and position CD36 as a central regulator of inflammasome activation in sterile inflammation.