北京大学邓宏魁教授Science突破性重编程技术

　　

生物通报道  科学家们开发了一种新方法，无需加入有可能增加危险突变或癌症风险的基因，就可以将成体组织细胞重编程为像胚胎干细胞一样的万能细胞。

自2006年首次报道创造出诱导多能干细胞(iPS)以来，研究人员一直在致力于实现这一目标。以往，他们曾设法利用小分子化合物来减少所需的基因数量，但总是无法避开一个基因：Oct4。

现在，在发表于《科学》（Science）杂志上的一篇新研究论文中，北京大学的研究人员报道称仅利用化合物就可成功构建出iPS细胞，他们将之命名为CiPS细胞。

北京大学干细胞生物学家邓宏魁（Hongkui Deng）和他的研究团队，为了寻找Oct4基因的化学替代物对1万个小分子进行了筛查。鉴于其他的研究小组都是寻找可直接替代Oct4的化合物，邓宏魁研究小组采用了一种间接的方法：在除Oct4其他常见基因都存在的条件下，寻找可以重编程细胞的小分子化合物。

随后进入到了最困难的部分。邓宏魁说，当研究小组将Oct4替代物与另外3个基因的替代物组合时，成体细胞并没有变为多能细胞，也没有转变为任何的细胞类型。

调整方案

研究人员花了一年多的时间来调整化合物组合，直到他们最终发现一个组合可以生成重编程早期的一些细胞。但这些细胞仍然缺乏多能性标志基因。通过添加DZNep，一种已知可促成晚期重编程阶段的化合物，他们最终得到了完全重编程的细胞，但数量非常的少。随后，研究人员又找到了另一个化合物将效率提高了40倍。最终，利用7个化合物组合的混合物，研究小组让0.2%的细胞发生了转化——与采用标准iPS技术的结果相当。

通过将这些细胞导入到发育小鼠胚胎中，该研究小组证实它们具有多能性。在动物体内，CiPS细胞生成了所有重要的细胞类型，包括肝脏、心脏、脑、皮肤和肌肉。

“一直以来人们总想知道，小分子是否能够替代所有的因子。这篇论文证实它们确实可以。研究CiPS细胞能够让我们深入地了解重编程机制，”Whitehead生物医学研究所细胞生物学家Rudolf Jaenisch说。Jaenisch是第一批构建出iPS细胞的科研人员之一。

青蛙的秘密

这一研究成果还可以帮助再生生物学家解答：两栖动物如何生长出新的肢体这一问题。邓宏魁研究小组发现，一个多能性指示基因Sall4表达于CiPS细胞重编程过程中的极早期，在iPS细胞重编程过程中则非如此。相同的Sall4也参与了青蛙再生失去肢体的过程：在再生之前，肢体细胞会发生去分化（de-differentiate），这一过程与重编程类似，Sall4在这一过程的早期活化。

印第安纳大学Anton Neff说：“这一研究发现为破译导致Sall4表达的信号通路，提供了一个重要框架。”

Gladstone研究所重编程研究员丁胜（Sheng Ding）说，该研究标志着这一领域“重大的进展”。但他也指出在这一化合物重编程方案广泛应用之前，研究小组还需证实它能够对人类细胞起作用。包括利用RNA等在内其他的策略也可以实现重编程，且相比最初的iPS生成技术扰乱基因的风险较小，并已被应用于人类。事实上，科学家们正在计划对通过这样的方法衍生出的iPS细胞开展临床试验。

邓宏魁利用他的方法已在人类细胞中取得了一些进展，但还需要对其进行调整。“也许还需要一些其他的小分子，”他说。

如果证实这一技术在人类中安全且有效，它有可能能够应用于临床。它没有引起突变的风险，化合物自身似乎是安全的：其中有4个化合物已用于临床。小分子可以很容易地穿过细胞膜，因此在启动重编程后可以将它们清除。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Pluripotent Stem Cells Induced from Mouse Somatic Cells by Small-Molecule Compounds

Pluripotent stem cells can be induced from somatic cells, providing an unlimited cell resource, with potential for studying disease and use in regenerative medicine. However, genetic manipulation and technically challenging strategies such as nuclear transfer used in reprogramming limit their clinical applications. Here, we show that pluripotent stem cells can be generated from mouse somatic cells at a frequency up to 0.2% using a combination of seven small-molecule compounds. The chemically induced pluripotent stem cells (CiPSCs) resemble embryonic stem cells (ESCs) in terms of their gene expression profiles, epigenetic status, and potential for differentiation and germline transmission. By using small molecules, exogenous “master genes” are dispensable for cell fate reprogramming. This chemical reprogramming strategy has potential use in generating functional desirable cell types for clinical applications.

作者简介：

邓宏魁 教授（长江特聘教授）

1980－1984年 武汉大学，学士
1984－1987年 上海第二医科大学，硕士
1990－1995年 美国加州大学洛杉矶分校（UCLA），博士
1980-1984 B.S, Wuhan University
1984-1987 M.S, Shanghai Second Medical University
1990-1995 Ph.D, University of California, Los Angeles

研究方向:
1. 干细胞自我更新及定向分化的分子调控
2. 研究宿主蛋白与艾滋病病毒和肝炎病毒相互作用的分子机制
3. 运用化学遗传学的手段，寻找靶点，筛选针对肿瘤干细胞的抗癌药物及抗病毒的新药
4. 通过遗传修饰的手段建立疾病动物模型