教授发表Nature文章 报道胰高血糖素受体结构

　　

7月18日（北京时间）国际权威学术期刊《自然》在线发表了由美国Scripps研究所和国家新药筛选中心/中国科学院上海药物研究所等单位的科研人员合作解析的人胰高血糖素受体（Glucagon receptor）七次跨膜区域的三维结构，从而改变了长期以来在B型G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR）结构研究方面所遭遇的困境。

胰高血糖素（Glucagon）是由胰岛α细胞分泌的一种激素，于1953年被分离沉淀而取得结晶。人类胰高血糖素是以N-末端组氨酸为起点，C-末端苏氨酸为终点的29个氨基酸组成的一条单链肽，分子量为3485。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。与胰岛素的作用相反，胰高血糖素是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。影响胰高血糖素分泌的因素很多，血糖浓度是重要的因素。血糖降低时，胰高血糖素胰分泌增加；血糖升高时，则胰高血糖素分泌减少。胰岛素可通过降低血糖间接刺激胰高血糖素的分泌，它们二者是一对作用相反的激素，与血糖水平构成负反馈调节环路，其受体是公认的抗2型糖尿病药物作用靶点。

G蛋白偶联受体与多种疾病相关，许多现代药物都是以这类受体为靶点的。G蛋白偶联受体分为A、B、C、D、E和F六种类型，但迄今已获解析的三维结构均属于A型，B型受体的分子面目一直未被揭开。

来自中国、美国、荷兰及丹麦等国的科学家紧密合作，选择小分子配体稳定受体结构并促进晶体生长，首次获得了分辨率为3.4埃的人胰高血糖素受体七次跨膜区域的蛋白晶体，通过对晶体结构和128个突变受体亲和力分析，构建了该受体与胰高血糖素进行分子识别的结构模型。研究表明，胰高血糖素受体与A型G蛋白偶联受体相比，其与配体的结合“口袋”更大，第一跨膜螺旋向细胞膜外延伸出3个α螺旋，形成“茎”样结构，用以“捕捉”胰高血糖素，使其氨基端插入跨膜区而与受体结合。

领衔这项研究的Raymond Stevens教授和王明伟研究员均为国家“****”专家，分别得到美国国立卫生研究院和“重大新药创制”国家科技重大专项等的经费资助。同期《自然》还发表了由英国科学家解析另一个的B型G蛋白偶联受体—人促肾上腺皮质激素释放因子受体1（Corticotropin-releasing factor receptor 1）的立体结构，并刊载新闻评述，认为这两个受体七次跨膜区域结构的成功解析是G蛋白偶联受体研究领域的一个重大突破。

原文摘要：

Structure of the human glucagon class B G-protein-coupled receptor
Binding of the glucagon peptide to the glucagon receptor (GCGR) triggers the release of glucose from the liver during fasting; thus GCGR plays an important role in glucose homeostasis. Here we report the crystal structure of the seven transmembrane helical domain of human GCGR at 3.4 Å resolution, complemented by extensive site-specific mutagenesis, and a hybrid model of glucagon bound to GCGR to understand the molecular recognition of the receptor for its native ligand. Beyond the shared seven transmembrane fold, the GCGR transmembrane domain deviates from class A G-protein-coupled receptors with a large ligand-binding pocket and the first transmembrane helix having a ‘stalk’ region that extends three alpha-helical turns above the plane of the membrane. The stalk positions the extracellular domain (~12 kilodaltons) relative to the membrane to form the glucagon-binding site that captures the peptide and facilitates the insertion of glucagon’s amino terminus into the seven transmembrane domain.